相乗効果の概念は非常に複雑です
ある系に 2 つの薬を適用したとき、その反応は 2 つの個別の反応から予測されるよりも大きいですか。 もしそうなら、2つの薬剤は相乗的に作用すると言われています。 このような場合、どのようにデータを分析すればよいのでしょうか。 簡単な質問のように聞こえますが、そうではありません。 しかし、実際にはかなり厄介な問題である。 この短い論文（Grecoとその同僚たち）は、この問題の複雑さについていくつかの視点を与えてくれており、相乗効果について考え始めた人には必読の書である。 もっと長いレビューも読む価値があります。
これら2つの記事から得られる主なポイントは、「この2つの薬は相乗効果があるのか」という問いは単純ではないということです。 どのような反応を見るか、そして相乗効果をどのように定義するかによって変わってきます。 その質問を明確に定義しない限り、コンピューター プログラムがその質問に答えることはできません。
同じ受容体の異なる部位に作用する2つの薬について考えている場合は、アロステリック相互作用について読んでみてください。 これは、データ解析の方法がよく発達した、薬物相乗効果の特殊なケースです。
Prismで至福の独立性をテストする
このページの続きでは、2つの薬物の相加性をテストする方法について説明します。 この “additive “という用語は、実は複数の定義があるヌルい用語です。 今回は、Blissの定義で説明します。 これは、両薬剤が同じシステム（少なくとも下流）に作用するため、両薬剤によって誘発される最大反応が同じである場合に適切です。 このルールは、2つの薬物の組み合わせの分数反応（Blissの独立性を仮定）は、2つの分数反応の合計からその積を引いたものに等しいというものです
このように考えてみてください。 任意の特定の投与量における薬物A単独に対する分数反応はFaである。 同様に、薬物B単独の分数反応はFbである。 しかし、Aがすでに存在する場合の薬物Bの付加的な反応は何であろうか。 薬物Bの追加反応はFbに残りの可能な反応をかけたもので、それは1-Faです。ですから、薬物Bによる追加反応は、薬物Aの存在下ではFb*(1-Fa)に等しくなります。 したがって、2つの薬物の混合物に対する全反応はFa+Fb(1-Fa)で、Fa+Fb-Fa*Fbに等しくなります。 この式は2つの薬の効果が相加的であると仮定している。
ここでは2つの薬を1：1の割合で塗布すると仮定する。 つまり、各X値は両薬剤の濃度です（各薬剤は同じなので、加えられる総濃度はX値の2倍）。 このモデルは2つのEC50値が同じであることは仮定していませんが、2つのHill Slopeが同じであることは仮定していることに注意してください。
Prism 用に書かれた、これらの 3 つの曲線に適合するユーザー定義モデルがここにある:
最初の行は、それ自身の logEC50 と傾きを持つ最初の投与反応曲線を定義する。 この例では、3つの曲線はすべて、ゼロのベースラインと1.0のトッププラトーがあると仮定されています（データは分数反応に正規化されています）。 2番目の行は、2番目の用量反応曲線を定義する。 3行目は、データセットAについて、YがFa（1行目で定義）と定義されていることをPrismに伝えています。 最後の行は、データセットCのY（応答）をBliss独立則に従って定義します。 このモデルはX値が濃度の対数であることを仮定して書かれていることに注意してください。 これは重要なことです。 2つのlogEC50値を共有しなければならないので、曲線Cのフィットは曲線AとBのフィットに由来する（一致する）。
以下は加法モデルに適合するデータの例である。
これに対して、下の図は相乗的に作用する薬物を示しています。
この曲線は、2つの薬が「相加的に」または「独立して」作用すると仮定してフィットしていますが、これらの曲線はデータにうまくフィットしていません。 これは、相加モデルが不適切であることを物語っています。
この時点で、2つの薬剤の相乗効果を考慮した代替モデルにデータを当てはめることができればよいのですが。 私は使用する明示的なモデルを知らないので、それを追求するつもりはありません。 しかし、もしこれが私のデータであれば、データにうまくフィットする代替モデルを考え出すと思います。
私が上のグラフを作成するのに使用した Prism ファイルをダウンロードすることができます。