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Number 64 January 2005
ALCOHOLIC LIVER DISEASE
肝臓は身体の中で最も大きく、最も複雑な臓器の一つである。 重要なエネルギーと栄養素を貯蔵し、健康に必要なタンパク質と酵素を製造し、病気から体を保護し、アルコールなどの有害毒素を分解（代謝）して体外に排出します。
肝臓はアルコールの代謝を担う主要な臓器であるため、特にアルコール関連の傷害を受けやすくなっています。 一度に3杯程度の飲酒でも、アセトアミノフェンを含むような特定の市販薬と併用すると、肝臓に有害な影響を与えることがあります。
Alcohol Alertの本号では、飲酒の重大かつ致命的な結果であるアルコール性肝疾患（ALD）の診断と治療について考察しています。 また、ここで取り上げているC型肝炎は、ALDの患者さんにしばしば見られる疾患です。
ALD-FROM STEATOSIS TO CIRRHOSIS
ALDには、脂肪肝、アルコール性肝炎、肝硬変の3つの病態があります。 アルコール性肝疾患の初期段階であり、アルコールによって引き起こされる肝障害の中で最も一般的なものです。 脂肪肝は、肝細胞の中に脂肪が過剰に蓄積された状態です。 しかし、この状態は、飲酒を止めれば元に戻ります。
長期間の大量飲酒は、より深刻で、致命的な状態、アルコール性肝炎（肝臓の炎症）につながる可能性があります。 症状としては、吐き気、食欲不振、嘔吐、発熱、腹痛や圧痛、黄疸、そして時には精神錯乱などがあります。 飲酒が続くと、この炎症が最終的にアルコール性肝硬変を引き起こし、健康な肝細胞が瘢痕組織（線維化）に置き換わり、肝臓がその重要な機能を果たすことができなくなると科学者は考えている。
アルコール性肝炎の存在は、肝硬変が間もなく発症する可能性を示す赤信号です。 アルコール性肝炎の患者さんのうち、最大で70％が肝硬変に移行するといわれています（1）。 アルコール性肝炎の患者さんは、飲酒をやめると肝臓の病気から完全に回復することもありますが、それでも肝硬変を発症することがあります。
肝硬変は、米国における主要な死因の一つです(2,3)。 2000年では、死因の第12位であった。 肝硬変の死亡率は年齢層によって大きく異なる。 肝硬変の死亡率は年齢層によって大きく異なり、若年層では非常に低いのですが、中年層になるとかなり高くなります。 実際、肝硬変は45-54歳の人々の死因の第4位を占めています(4)。
アルコール以外の要因としては、民族や人種の背景、性別、年齢、教育、収入、雇用、飲酒問題の家族歴などの人口統計学的および生物学的要因もALD発症に影響を与える可能性があります(5)。
女性は男性よりも肝硬変を発症するリスクが高いです（6）。 この高いリスクは、アルコールの吸収と分解の仕方に違いがあるためと思われます。 女性がお酒を飲むと、たとえ同じ量を飲んでいても、女性の血流中のアルコール濃度は男性より高くなります。 また、アルコールの分解に関わる化学物質も男女で異なります。 例えば、女性の胃には、アルコールの最初の分解に必要な重要な酵素（アルコールデヒドロゲナーゼ）があまり含まれていない場合があります。 これは、女性の方がアルコールの分解速度が遅いことを意味し、肝臓が長時間、高い血中アルコール濃度にさらされることになります(7)-この状況は、肝臓にとって潜在的に毒性を持っています。 女性の体内でのアルコール分解・除去の仕方の違いは、飲酒量や頻度、体内にエストロゲンが存在すること、さらには肝臓の大きさにも関連している可能性があります(8)。
DIAGNOSIS
ALDの診断は困難です。 アルコール多飲の既往があり、身体的徴候や肝疾患の臨床検査が陽性であることが最も良い指標となる。 アルコール依存症は必ずしもALDの必須条件ではなく、患者はしばしばアルコール依存症を軽視したり否定したりするため、ALDの診断が困難な場合がある。 さらに、身体検査や検査所見がALDを特に指摘しないことも、混乱を招く要因となっています(9)。
診断には、一般的に3つの肝酵素（γ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT））の検査が必要とされます。 ASTがALTの2倍以上であれば、肝臓疾患と診断される可能性が高い(9)。この比率は、アルコール性肝臓疾患患者の80％以上で確認されている。 肝酵素GGTの上昇は、アルコールの大量摂取と肝障害のもう一つの指標である。 しかし、GGTは多くの臓器に存在し、他の薬物によっても増加するため、GGT値が高いからといって、必ずしもアルコール乱用を意味するわけではありません。
TREATMENT
ALDの治療戦略には、アルコール摂取、喫煙、肥満を減らすためのライフスタイルの変更、栄養療法、薬理療法、そして場合によっては肝移植（肝硬変の場合）などが含まれます。
生活習慣の改善
-禁酒は、さらなる肝損傷、瘢痕化、そしておそらく肝癌を防ぐために不可欠であり、疾患の各ステージにおいて患者に利益をもたらすと考えられる。 ALDの進行に対する禁酒の効果について具体的に調べた研究はわずかであるが、事実上すべての研究が禁酒が有益であることを示している(10,11)。アルコールを飲む人の多くはタバコも吸いますが、ヨーロッパの研究では、タバコを吸うALD患者さんでは肝臓の瘢痕化がより早く起こることが分かっています(12,13)。 肥満も肝臓の病気に関連する要因の一つで、特に脂肪肝や非アルコール性脂肪肝炎（アルコール性肝炎に似た病気）の発症に関係しています。 したがって、禁煙と健康的な体重の維持は、肝障害を軽減または予防するために患者が取ることのできる2つの手段です。
アルコール性肝疾患の治療
生活習慣の改善（アルコール使用量の減少、禁煙、体重減少）です。
適切な栄養、ビタミン補給
アルコール性肝炎に対するペントキシフィリン、プレドニゾンの使用
補完代替医療（例． 8051>
重症の禁酒患者を選んで移植
栄養療法
アルコール飲料はカロリーを含んでいるが、ある条件ではこれらのカロリーは他の栄養素から得られるカロリーほど身体にとって価値がないことが研究で示唆されている(14)。 さらに、多くのアルコール依存症患者は栄養失調に陥っており、これは肝障害および肝機能の低下につながる可能性がある(15)。 多くの飲酒者は、炭水化物、タンパク質、脂肪、ビタミン（A、C、B、特にチアミン）、ミネラル（カルシウムや鉄分など）の摂取量が1日の推奨量より少ないのです。
これらの欠乏を防ぐために、臨床医はアルコール依存症患者にバランスのとれた食事を提供する必要がある。 栄養補助食品はアルコールの有害な作用のいくつかを防いだり和らげたりすることができる。 例えば、ウェルニッケ・コルサコフ症候群などの症状を引き起こすビタミンB1の欠乏による脳の損傷は、ある程度まで回復させることができる。 ビタミンB1は一般に安全に投与できるので、臨床医はしばしば、治療中のすべてのアルコール患者に1日50ミリグラムのチアミン（入院中の場合は注射で、または経口で）を投与するよう勧めている。 アルコール依存症の患者には、ビタミンB2（リボフラビン）とB6（ピリドキシン）のサプリメントも、一般的なマルチビタミン剤に含まれる量で摂取させる必要があります。 しかし、ビタミンAはアルコールと併用すると毒性を示すことがあるため、不足が十分に証明され、飲酒を中止または大幅に減らすことができるアルコール依存症患者にのみ投与すべきである（15）。栄養補助食品に加えて、中程度の栄養不良のアルコール依存症患者は同化ステロイドによる治療から利益を得られるかもしれない（16）。 男性ホルモンのテストステロンに由来するこれらの化合物は、身体全体の「増強」を促進するために短期的に使用することができ、したがって、アルコール中毒者が栄養不良からよりよく回復するのを助けるかもしれない。
Emerging Therapies
動物を使った研究は、研究者が肝臓病の治療に役立つかもしれない他の栄養補助食品を見つけるのに役立っています。 例えば、ある種の健康な脂肪（中鎖トリグリセリド、またはMCTと呼ばれる）を食べると、肝臓に有害な脂肪が蓄積されるのを抑えることができるかもしれない（17、18）。 MCTは一般に健康食品店で栄養補助食品としてのみ販売されています。酸化ストレスはアルコール性肝疾患の発症に大きな役割を果たします。 酸化ストレスは、有害な酸素分子、すなわちフリーラジカルが体内で形成されるときに起こります。 これらの分子は非常に電荷が高く、非常に不安定である。 フリーラジカルは、最も近い分子と対になろうとして細胞に変化をもたらし、細胞を傷つけ、その機能を変化させます。 抗酸化物質は、このフリーラジカルの損傷を防ぐのに役立ちます。
重要な抗酸化物質であるグルタチオン、またはGSHは、酸化ストレスに脅かされた細胞に直接入ることができないため、サプリメントとして使用することはできません。 しかし、研究者たちは、前駆体化合物であるS-アデノシルメチオニン（SAMe）分子を使用しています。SAMeは、細胞に入り、分解されて有用な抗酸化物質を形成することができるのです。 臨床試験でアルコール性肝硬変の患者にSAMeを投与したところ、不活性物質（つまりプラセボ）を投与した患者と比較して、2年以内に死亡したり肝臓移植を必要としたりする確率が著しく低くなった（19）。 さらに、この研究では、SAMe治療による有害な副作用はほとんど検出されなかった。 このように、この方法はALD患者の治療に有望であると思われる(20)。
Pharmacological Therapy
アルコール性肝硬変またはアルコール性肝炎のいずれに対しても、FDAが承認した治療法は存在しない。 しかし，ペントキシフィリン（PTX）や副腎皮質ホルモンなど，いくつかの薬剤が “off label “として使用されてきた。 PTXは重症アルコール性肝炎の患者に有効であることが示された。 Akriviadisら（21）は，49人の患者にPTXを，52人の患者にプラセボ（ビタミンB12）を4週間投与し，PTXが生存率を改善することを見出した：PTX患者は12人（24.5％），プラセボ患者は24人（46％）。 Mathurinら（22）は、重症アルコール性肝炎患者において28日目の生存率が有意に改善した（85％対65％）と報告したが、この生存率の優位性は1年以上にはあまり延びなかった。 ほとんどの研究者は、副腎皮質ステロイドを使用するならば、最も重症の肝疾患の患者に限って使用すべきであるという点で意見が一致している。 さらに、ステロイドには、アルコール性肝炎患者ではすでにかなり高い感染症のリスクを高めるなど、よく知られた副作用がある(9)。TRANSPLANTATION
肝移植は現在、重症（末期）肝不全に対する唯一の決定的な治療法である。 1992年から2001年の間に、米国では死体からの臓器を用いた肝移植が合計41,734件行われた(23)。 このうち、12.5％はALD患者に対して行われ、5.8％はALDとC型肝炎ウイルス（HCV）の同時感染を持つ患者に対して行われ、ALDは移植の理由として（HCV感染のみに続いて）2番目に多いものでした（24）。
ALD患者は、移植の候補としてふさわしいかどうかを判断するために、徹底した評価を受けなければなりません。 このスクリーニングでは、心臓障害、癌、膵炎、骨粗しょう症など、移植の結果に影響を及ぼす可能性のある、あらゆる併存する医学的問題に対処する。 また、禁酒を続け、移植後の厳格な医療計画を遵守する可能性が最も高い患者を特定するための心理学的評価も行われる(24)。
アルコール依存症患者への移植が成功するためには、術後も禁酒を続け、厳しい医療レジメン（例えば、必要な抗拒絶反応薬を常に服用する）を遵守することが不可欠である。 患者が移植候補者リストに含まれる前に、定期的に精神医学的評価を行うことは、これらの基準を満たすことができない患者を特定するのに役立つ(24)。
提供される臓器が不足しているため、アルコール性肝疾患患者への移植は、主に患者が飲酒を再開して新しい肝臓にも損傷を与えた場合、移植された肝臓が「無駄に」なるのではないかという懸念から、依然として論争の的となっている。 しかし、移植後の患者の再発率はアルコール依存症治療を受けている患者よりも低く、移植された肝臓や患者に悪影響を及ぼすような深刻な再発はまれである。 一方、B型肝炎ウイルスやC型肝炎ウイルスに感染して移植を受けた患者さんは、一般的に病気の再発を経験し、これらの感染症の再発のために移植された肝臓を失う可能性が高くなります（24）。
もう一つの懸念は、ALDの患者さんが抗注射薬レジメンを遵守できないことですが、これは研究によって裏付けられてはいません。 ALDで移植された患者さんと他の肝疾患で移植された患者さんの肝拒絶反応率は同等であり、抗拒絶反応薬の服薬コンプライアンスも同等であることを示しています。 最後に、ALD患者は非ALD患者よりも多くのリソースを使用するため、より高いコストがかかると考えられていましたが、この仮定も研究証拠によって裏付けされていません(25)。ALD患者における肝移植の使用に関するこれらの否定的な仮定とは対照的に、多くの臨床家は、ALDは実際、肝移植の優れた理由であると主張している。 ALD患者における移植後の生産性の向上や生活の質の改善など、全体的な改善は、これらの患者を肝移植の対象とすることを支持するものである。 さらに、移植とその後のアルコール依存症患者の管理にかかる長期的なコストは、移植をせずにアルコール依存症とALDを管理するコストよりも十分に低い可能性がある(26)。
SUMMARY
肝臓は体内で最も大きな臓器の一つである。 健康を維持するために必要な重要な機能の多くを担っている。 肝臓は病気や感染症に対して驚くほど回復力があり、実際、ある状況下では、病気になった肝臓の代わりに、まったく新しい肝臓を作り出すことさえできるのです。
アルコールは肝臓に特に有害な毒素であり、アルコール性肝疾患、特に肝硬変はアルコールに関連した死亡の主な原因の1つである。 お酒をたくさん飲む人すべてがALDを発症するわけではありません。 アルコール以外の人口統計学的、生物学的、環境的要因も発症に影響します。 しかしながら、飲酒の中止は、特に疾患の初期段階において、ALDを緩和し、あるいは逆転させるのに役立ちます。ALDの治療には、アルコール摂取の中止または減少、喫煙の中止、健康的な体重の維持など、ライフスタイルを変えることが含まれます。 医療従事者は、アルコール性肝炎の場合、ペントキシフィリンやプレドニゾンなどの薬剤を処方することがあります。 また、肝硬変の場合は、栄養補助食品やSAMeなどの補完代替医療を希望される場合もあります。 重症のALDは、選択された禁酒患者への移植が最善の治療法です。
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Resources
Source material for this Alcohol Alert originally appeared in the journal Alcohol Research & Health, “Alcoholic Liver Disease.”: パートI、概要」、「アルコール性肝疾患」。 8051>
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プリントバージョンPrepared: 2005年1月