22歳の女性が、4時間前に自殺未遂でアセトアミノフェン325mg錠を約40個摂取し、友人によって救急部に運ばれてきました。 彼女は他の薬物やアルコールの摂取を否定しており、既知の健康問題はなかった。 彼女は現在、心窩部痛と吐き気を訴えているが、嘔吐はしておらず、他の症状もない。 診察の結果、やや発汗があり、顔色が悪い。
1) これはアセトアミノフェンの潜在的な毒性量ですか？
2) 初期管理はどうしますか？
3) もし彼女が6時間にわたって同じ量を摂取したならどうしますか？
4)摂取後24時間経過した場合、どのような管理をすべきでしょうか？
「Extended Relief」（徐放）タイレノールを摂取した場合、Rumack normogramは使用できますか？
Acetaminophen
Acetaminophen は消化管から急速に吸収されて、血漿濃度のピークが通常は2時間、ほとんどの場合は4時間後に起こります。 吸収されたアセトアミノフェンは肝臓でグルコロニー化（60％）、硫酸化（30％）により代謝され、少量（4～7％）が尿中に未変化で排泄される。 アセトアミノフェン自体もこれらの代謝物も毒性はない。 しかし、通常、摂取量の約4％が肝P450混合機能酸化酵素により代謝され、活性のある毒性中間代謝物（NAPQI）になるが、通常はグルタチオンとの抱合により解毒される。 過量投与時には、このグルタチオンが急速に枯渇し、遊離の未共役NAPQIが様々な肝細胞の高分子と共有結合し、肝中心部の壊死を引き起こし、劇症型肝不全に移行することがあります。
アセトアミノフェン中毒の徴候や症状は、4つの臨床段階に分けることができます。
– 第1段階は0～24時間の間に起こり、吐き気、食欲不振、嘔吐、発汗によってあらわされる。 しかし、アセトアミノフェンは、毒性量を摂取したにもかかわらず、最初の24時間は徴候や症状がなく、患者が正常に見える数少ない薬物の1つである。
ステージ2は24時間から72時間の間に起こり、右上腹部の痛み、トランスアミナーゼとPTの上昇を特徴とします。 ステージ3は72時間から96時間で、肝性脳症、出血性疾患、低血糖、死亡の可能性など、肝中心部壊死の後遺症を特徴とする。ステージ4は4日から2週間で、フェーズ3の損傷が不可逆的でなければ、肝機能障害の完全治癒が起こる。 要約すると、アセトアミノフェン中毒は、初期症状が微妙であり、主要な症状である肝毒性の発現が摂取後数日遅れるという点で重要である。 アセトアミノフェン中毒を早期に認識し治療しなかった場合、重大な罹患率と死亡率が生じることになる。 摂取後24時間以上経過している場合は、毒性があっても値がゼロになる可能性があるため、肝機能検査を実施する必要があります。 入院して治療することを決定した場合、CBC、PT、PTT、BUN、クレアチニン、電解質、ビリルビン、トランスアミナーゼを測定し、退院まで24時間ごとに繰り返す必要がある。 疑わしい場合は、可能な限り早い摂取時刻を選択する（最悪のケースシナリオ）。 ノルモグラムは時間的に1回の摂取に基づいているため、患者が何時間もかけて薬を摂取した場合（時間的に複数の摂取）、最初の薬を摂取した時間を選択することになるが、これも保守的な最悪のシナリオである。 常に、成人の過量摂取の大半が混合過量摂取であることを念頭に、気道、呼吸、循環の評価と安定化を第一優先とする。 バイタルサインや精神状態の異常は、通常、アセトアミノフェンの摂取に加えて、別の毒物や病状が存在することを示しています。 アセトアミノフェンは消化管から急速に吸収されるため、胃排出はおそらく最初の2時間のみ、活性炭は摂取後最初の4時間のみ有効である。
N-acetylcysteine (NAC または Mucomyst) はアセトアミノフェンの毒性に対する特異的解毒剤である。 摂取後8時間までにNACを投与すると、死亡率がなくなり、罹患率が数％になる（8時間ウィンドウ）。 8時間を超えるとその効果は減少し、16時間を超えるとさらに減少する。 16時間以内にアセトアミノフェン中毒を認識し治療しなければ、罹患率や死亡率に影響を及ぼすことはない。 この8時間以内に結果が出るのであれば、薬物濃度の測定までNACの投与を控えることができる。 摂取が8～16時間の間に行われた場合は、規定通りに投与し、レベルが毒性範囲内であれば継続する必要がある。
急性過量投与におけるNACの適応は以下の通りである。
– アセトアミノフェンのノルモグラム上の毒性レベル
– 摂取量> 140 mg/kg、8時間以内にレベルが得られない
– 。 アセトアミノフェン摂取歴のあるLFTの上昇
– アセトアミノフェンによる肝障害
時間をかけて複数回摂取した場合や摂取の初期時間が不明な場合など、疑わしい場合。 NACを24時間投与し、肝機能検査を行う。5163>
NACの24時間投与プロトコルは、
150mg/kg ボーラス15分
50mg/kg 4時間
100mg/kg 16時間で、正常ならNACを中止してもよい。
アセトアミノフェンの毒性レベルや明らかな肝毒性の証拠がある場合は、24時間を超えてもNACを開始する必要があります。 NACは、NAPQIと結合するグルタチオン代替物としての従来の作用機序に加え、抗酸化作用や肝微小循環に作用して肝細胞の酸素化を改善する可能性もある。 現在、アセトアミノフェンによる劇症肝不全において、NACの後期投与（>24時間）が死亡率および病的状態を低下させ、回復するまでNACを継続すべきとのエビデンスが得られています。 5163>
Acetaminophen
Poor prognostic signs ( early indicators )
pH < 7.3
Cr > 330
PT > 1.0
Cr > 1.0
PT > 1.0
Cr
grade III/IV encephalopathy
– APAPまでの時間 ( 8< 16 < 24 H )
– 高biliは逆相関( level upするには長生きしなければならない )
– 慢性アルコール患者は概して低グルタチオン貯蔵を持っています。 しかし、アルコール依存症がリスクを高めているという確かな証拠はなく、それぞれ同じノルムグラムを使用する
– APAP肝炎では通常24時間は肝酵素が増加せず、3-4日でピークに達し、その後肝臓が再生されると急速に低下する。
PT と bili は遅れをとるが、引き続き急上昇する
病態生理
– APAP – グルコロニー化 ( 60 % )
硫化 ( 30 % )-。 小児の主要経路
unchanged in urine ( 6 % )
all the above are non-toxic
P450 – NAPQI + glutathione – urine ( more in alcoholics, フェノバルブ、DPH )
– NAPQI – 親電子性。 P450によって生成される酸化剤
肝細胞に結合し、トランスアミナーゼの放出による細胞溶解
中心小葉壊死（代謝活性が最も高く、かつ グルタチオンとの抱合により解毒され、システインおよび
メルカプト酸抱合体として尿中に排泄
臨床段階
1) 0 – 0歳児 24時間
n,食欲不振、顔面蒼白、倦怠感、発汗（多量の場合）
may appear normal
2) 24 – 72 hrs
回復する（症状はより顕著ではない）
RUQ pain, LFTとPTの上昇
腎臓のfnの悪化、しかし肝の尿素形成の減少によるBUNの低下
3) 72 – 96時間
中心葉型肝細胞壊死
肝臓脳症.がある。 出血性疾患、低血糖症
凝固異常、黄疸、腎不全、心筋病理
ARF。 死亡の可能性
4) 4日～2週間
肝障害の完全な解決
Diagnosis
– 4時間後にQ4H
– CBCを繰り返し測定します。 SMAC, LFT, bili, glucose, PT, PTT, INR
– If toxic, repeat q 24 h
Normogram
– based on single ingestion in time
– rapidly absorbed ( 30 – 120 minutes )
– peak usually at two hours, almost always by 4 hours
– line has nothing related to APAP metabolism.The line has done to do with APAP metabolism.The line has nothing to do with APAP metabolism.The line with APAP metabolism.The line with APAP metabolism,
– すでに25 %の誤差がある
– ノルマグラムに属さない
1) LFT異常とAPAP値0で遅い = Rx
2) 150 mg/kg ( 12.) 以上摂取した場合。5g/kg）以上服用
3) より悪いケースを想定して、すべてA病院で服用
4) 毒性量は7.5mg/kg
。5 gm ( 成人では 140 mg/kg )
– 多剤摂取に疑問がある場合は、NACを24時間投与し、LFTをチェックする。正常であればD/C
– LFTに異常のあるすべてのPTは24時間以内に検査する
NACの適応症
急性期
– 毒性レベル
– 。 摂取量 > 140 mg/kg、8時間以内はレベル不明
– APAP摂取のHxでLFT上昇
– APAPによる肝障害
-Cronic
– 推奨一日量を超える量を数日間服用し、
LFTの上昇
抵抗性の嘔吐
血清レベルが治療量と一致しない
– Prescottは1971年に肝壊死の患者はほとんど常に4時間より長いT1/2を有していると提案したが、NACが薬物動態をどう変えるかは分かっていない (!st order ) ; 不明な場合のNAC投与が優先される
– 時間が不明な場合、PT, LFTが陽性で上昇
Treatment
– ABC – 異常は同系統の物質を示唆
– 胃排出 – おそらく2時間以降はほとんど効果がない（同系統の物質でなければ）
– 炭 – 4時間以内に投与すると吸収を阻害
– 8時間前のNACは死亡率を低下させ、罹患率を数％に抑える（8時間ウィンドウ）
8-8時間の間に摂取された場合は仕様書に沿って投与する。 16 hours
as soon as possible for every patient
toxic range on normogram
more aggressive with alcoholics
– keep giving until better in severe intox ( no arbitrary time frame )
– benign drug（良性）, no time is too late
NAC
1) グルタチオン代替物として作用する
2) グルタチオン合成を促進する。 グルタチオンを再生する
3) 硫酸化経路による代謝を促進する（硫酸化は硫黄に依存し、硫黄ドナーとして機能する可能性がある）
4) 抗酸化剤
。
スルフヒドリル基を有し、直接結合する
肝血流量およびO2抽出を増加させる
肝臓での白血球移動に干渉する可能性
-。 20時間プロトコル。
150 mg/kgを15分以上かけてボーラス投与
50 mg/kgを4時間以上
100 mg/kgを16時間以上
– 48 hr protocol
140 mg/kg
70 mg/kg q4h×48時間
References.Pirates: アセトアミノフェン
1) Keays R, Harrison P, et al: Intravenous acetylcysteine in paracetamolinduced fulminant hepatic failure: プロスペクティブ・コントロール・トライアル。 このような状況下において、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」の一環として、「震災復興に向けた取り組み」を行うこととした。 Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol).ダグラス DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol),19914)。 アカデミック・エマージェンシー・メッド 103(8):740, 1996
.