性腺刺激ホルモンには、3つのホルモンがある。 下垂体前葉で産生される卵胞刺激ホルモン（FSH）および黄体形成ホルモン（LH）、胎盤絨毛細胞で産生されるヒト絨毛性ゴナドトロフィン（hCG）である。 これらのホルモンは、性腺のステロイド形成や配偶子形成の促進作用のほか、標的細胞の増殖促進作用がある。
性腺刺激ホルモンには、下垂体前葉で産生される卵胞刺激ホルモン（FSH）と黄体形成ホルモン（LH）、胎盤の絨毛細胞で産生されるヒト絨毛性ゴナドトロフィン（hCG）の3種類があり、これらのホルモンは、性腺のステロイド形成や配偶子形成の促進作用のほか、標的細胞の増殖促進作用があると考えられています。 これらのホルモンは、性腺のステロイド形成や配偶子形成の促進作用のほか、標的細胞の増殖促進作用がある。 従って、ゴナドトロフィンが標的臓器に発生する腫瘍の発生やその後の増殖に関与する可能性は十分にある。 卵巣顆粒膜と精巣セルトリ細胞は FSH の典型的な標的細胞であり、卵巣テーカ、顆粒膜、黄体細胞および精巣ライディッヒ細胞は LH の標的細胞である。 従って、卵巣や精巣におけるゴナドトロフィンの作用は、ゴナドトロフィンの刺激に直接、あるいはパラクラインを介して反応する可能性がある。 最近、正常および腫瘍性の性腺外組織におけるゴナドトロフィン受容体の発見により、これらのホルモンの腫瘍形成の可能性は、生殖腺内の古典的な作用部位以外にも広がってきている。 卵巣腫瘍
卵巣がんは、世界中で婦人科系がんによる死亡の最も多い原因である3。 卵巣は、女性におけるゴナドトロフィンの作用の最もよく知られた標的であり、生理学的にも唯一の明白な標的であるため、この器官の腫瘍形成がその作用と関連していることは自然なことである。 現在入手可能なデータは、ゴナドトロフィンのレベルと卵巣癌の発生との疫学的関連研究、および腫瘍組織と細胞におけるゴナドトロフィン受容体の発現と作用を示す実験室研究に基づいている。
ゴナドトロフィン値と卵巣癌に関する疫学データ
卵巣癌の起源に関する「ゴナドトロフィン説」は長い間存在したが、証拠の多様性から、仮説にとどまり論争となっている4,5。 閉経後、絶え間ない排卵、多嚢胞性卵巣症候群などの状態における内因性ゴナドトロフィンのレベル上昇と不妊治療中の外因性ゴナドトロフィンへの曝露は、いずれも卵巣がんリスク上昇と関連しています。
このテーマに関する最も新しい研究は、スウェーデンで1961年から1975年の間にゴナドトロフィンまたはクエン酸クロミフェンによる治療を受けた女性2,768人を対象に行われたもので、後者は内因性ゴナドトロフィン分泌を増加させるものである。 浸潤性卵巣癌の全体的な増加は認められなかったが、非排卵障害のために治療を受けた女性ではリスクが上昇し（オッズ比5.89、95％信頼区間1.91-13.75）、ゴナドトロフィンよりもクロミフェンの方がリスクは高くなることが示された。 著者らは、結果の解釈には注意が必要であることを強調しているが、現代のホルモン不妊治療の長期的な安全性についてはさらなる研究が必要であると考察している。 特に、現在の体外受精（IFV）のゴナドトロフィン治療では、過去のデータに基づくスウェーデンの研究よりも、使用するホルモン量がはるかに多いことを考慮すると、これは重要である。
卵巣腫瘍形成におけるゴナドトロフィンの関与の様式としては、外因性ゴナドトロフィンによる治療以外に、正常あるいは閉経後の内因性ゴナドトロフィン濃度の上昇の役割の可能性6、内因性ゴナドトロフィン分泌抑制が治療の選択肢になり得る可能性があることなどが考えられる。 経口避妊薬の使用、妊娠、そしておそらく授乳が、女性のLHとFSHへの曝露を抑制するという役割を含む疫学的データは、ゴナドトロフィン・レベルと卵巣がんの関連を支持している。7 しかしながら、卵巣がんリスクに対する診断前のFSH濃度の予後的価値に関するケースコントロール研究は、閉経前と後の女性の両方で、高いFSHレベルが実際に保護することができるという消極的証拠を示している8-10 。 これらのデータは、ホルモン補充療法（HRT）と卵巣がんリスク上昇との関連性を示す結果と一致しています。なぜなら、この状態ではゴナドトロフィンのレベルも抑制されているからです。 FSHがどのように保護的でありうるかは不明であるが、リスクの低い卵巣では内分泌活性が低いことの表れである可能性がある。 一方、HRTにおけるゴナドトロフィン抑制のリスク増大は、FSHの積極的な保護的役割を示唆する可能性もある。
全体として、ゴナドトロフィンによる不妊治療と卵巣がんの関連性は依然として議論の余地があり弱い12、内因性ゴナドトロフィン濃度の役割に関する関連データについても同じことが言える9,10,13。
In Vitro Data on Gonadotrophin Effects on Ovarian Cancer
正常卵巣表面上皮（OSE）細胞とその悪性型に関するin vitroデータからゴナドトロフィンの役割について有益な情報を導き出せるだろうか。 OSEは卵巣悪性腫瘍の大半の発生部位であり、ゴナドトロフィンの古典的標的とは考えられていません（むしろ、古典的標的はFSHについては顆粒膜細胞、LHについては卵巣および黄体細胞です）。 しかしながら、正常および悪性のOSE細胞は、ゴナドトロフィン受容体の両方の型を発現している14-17。しかし、OSEの成長に対するこれらのホルモンの効果に関する知見は、様々で矛盾している。 FSH と LH は OSE 細胞のチミジン取り込みを刺激し、ゴナドトロフィンの古典的な環状アデノシン一リン酸（cAMP）シグナル伝達経路を活性化し、 アポトーシスを抑制することが示されています16,19,20 。 OSE細胞では、両ゴナドトロフィンは、細胞増殖および腫瘍の血管新生を刺激する重要なメディエーターである上皮および血管内皮増殖因子受容体の発現もアップレギュレートします21。-さらに、hCGは、おそらくインスリン様成長因子1の発現をアップレギュレートすることにより、抗アポトーシスであることが示されている24。OSE細胞におけるFSH受容体の過剰発現は、その成長を増加させ、発癌性のシグナル伝達カスケードを活性化することが分かっている25,26。 OSEに対するFSHの直接的な作用を示すさらなる証拠が遺伝子発現プロファイリングで見つかったが、変化した遺伝子発現が細胞成長の抑制を示すのか刺激を示すのかは依然として不明である27。総合すると、数多くのin vitroの知見は、正常および悪性のOSE細胞に対するゴナドトロフィンの成長刺激、抗アポトーシスおよび血管形成作用を実証していることになる。 3371>
卵巣癌におけるゴナドトロフィンアブレーションの治療効果
最近の総説では、難治性あるいは再発上皮性卵巣癌に対するGnRHアゴニストによるゴナドトロフィン抑制の結果が要約されている28。 その結果、ゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストは、再発卵巣癌患者の救済療法として中程度の効果をもたらし、場合によっては長期の病勢安定をもたらす可能性があると結論づけられました。 グラニュローザ細胞腫瘍（GCT）を含む性索間質細胞腫瘍は、卵巣腫瘍の小さなサブグループで、GCTは最も一般的な形態（卵巣癌の約5％）である。 正常な顆粒膜細胞はゴナドトロフィン作用の標的であるため、GCTもゴナドトロフィンに直接反応する可能性がある。 実際、顆粒膜細胞の遺伝子発現プロファイリングにより、ゴナドト ロフィンによって発がん性のある遺伝子がアップレギュレーションされること が示されている。-3371>
卵巣癌の病因に関するゴナドトロフィン説の最も良い証拠は、ゴナドトロフィンアブレーション療法に対する良好な治療反応であろう。 35-38 ゴナドトロフィン説が正しいとすれば、ゴナドトロフィンの役割は、腫瘍の初期誘導と初期増殖にある可能性が最も高い。 3371>
卵巣腫瘍におけるゴナドトロフィン受容体の発現を利用するもう一つの戦略は、治療化合物を繋いだゴナドトロフィン分子を腫瘍細胞に標的にするためのデコイとして利用することである。 動物実験では、hCG-ドキソルビシン39とhCG-ヘクテート40のコンジュゲートで成功例がある。 3371>
以上のことから、卵巣癌細胞の大部分（表面上皮および性索間質由来）にゴナドトロフィン受容体が発現していることは議論の余地がなく、またゴナドトロフィンがin vitroで種々の発癌および抗アポトーシス信号経路に影響を及ぼすことが証明されているが、ゴナドトロフィン切除療法の成果は限定的であったといえよう。 もしゴナドトロフィンが卵巣腫瘍の病因に重要であるとすれば、その初期段階においてより重要であると思われる。 その後、腫瘍が診断され、治療されるようになると、ゴナドトロフィン依存性は失われているのかもしれない。 卵巣癌は内分泌関連の悪性腫瘍であり、ゴナドトロフィンがその病因に何らかの役割を果たしていると考えられるが、その病因において最も重要なホルモンのメハニズムは未だ不明である。 不思議なことに、ヒトの精巣腫瘍におけるゴナドトロフィン受容体の発現に関するデータはない。 ゴナドトロフィン受容体、特にLH/hCGの受容体は、正常組織にも腫瘍性顎下腺外組織にも発現している1,18。したがって、これらの腫瘍にゴナドトロフィンが直接作用することや、ゴナドトロフィンアブレーションによる治療が提案されているのは自然なことである。 しかし、これらの知見は、一見ゴナドトロフィンが直接作用しているように見えても、実際にはゴナドトロフィンが刺激する性腺ステロイド生成によって生じているという事実によって、しばしば混乱させられています。 子宮内膜癌は LHCGR をメッセンジャーRNA（mRNA）及び蛋白レベルで発現しており（表2参照）、ある研究では LH 依存性の腫瘍細胞浸潤が in vitro で証明されている。42 これらの腫瘍は hCG サブユニットも発現しているので、少なくともそのサブグループには細胞増殖を促すオートクライン hCG/LHCGR 回路が存在している可能性があ る。 Arcangeliら43は、最近、GnRHアゴニストによる子宮内膜癌の治療に関する既存の7つの研究をレビューし、その結果は矛盾していると結論づけた。 LHCGRの発現レベルに大きなばらつきがあることから、著者らはゴナドトロフィンの抑制療法が有効なのは、受容体レベルの高い患者だけであると仮定した。 一方、腫瘍組織に発現したhCGによるLHRGRのオートクライン刺激の可能性があるため、内因性ゴナドトロフィンの抑制は効果がなく、拮抗するゴナドトロフィン分子の作用が必要かもしれない
乳癌
LHCGRは正常、腫瘍性乳房組織44、45及び乳癌細胞株44、46で発現していると示されてきた。-48 乳癌に対するパリティの保護効果から、hCG を含む妊娠ホルモンが保護効果をもたらすと仮定されてきた。 ゴナドトロフィンが他のいくつかの臓器に腫瘍形成作用を示すのとは対照的に、hCGはヒト乳癌細胞において増殖抑制およびアポトーシス作用を示すという観察結果が大半を占めている。49 乳癌組織試料 1,551 個および乳癌細胞株 42 個について定量的逆転写酵素-ポリメラーゼ連鎖反応 (RT-PCR) による最近の系統的研究においてLHCGR発現レベルは検出不能または非常に低いことが示されており、これらの所見が臨床的に重要かどうかはわからない 50。 従って、この研究に基づいて、正常、悪性にかかわらず、ヒト乳房組織に対するLHまたはhCGの直接的作用は考えにくく、正常または悪性乳房組織の生物学におけるゴナドトロフィンの役割は、妊娠中のhCGの効果を含め、卵巣機能への影響を通じた間接的なものである可能性が高いと思われます。 腫瘍形成におけるhCGの役割については、以下に詳述する。
前立腺腫瘍
ヒトの前立腺肥大症および前立腺癌組織では、LHCGRおよびFSHRが発現している（表2参照）。 特にFSHRの発現は、GnRHアゴニストによる前立腺がんの現在の標準的な内分泌療法がLHのみを抑制するのに対し、FSHレベルは最初の低下後にリバウンドすることから、興味深いものであった51。 副腎腫瘍
正常な副腎皮質組織にはLHCGRが発現しており、副腎は機能的に意味のある直接ゴナドトロフィン作用の最も強い証拠を持つ性腺外組織である。52 LHCGR の発現は、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）非依存性巨細胞性過形成、アルドステロン産生副腎腺腫、副腎腺腫や癌を伴う妊娠関連クッシング 症候群など様々なタイプの副腎腫瘍で検出されている（表 2 参照）。 GnRH療法は、これらの腫瘍の一部で治療効果があることが示され ており53 、この異所性受容体発現の機能的重要性が証明されている。 54
ヒト絨毛性ゴナドトロフィンと腫瘍形成
胎盤性ゴナドトロフィンのhCGは、腫瘍形成に関して異なった位置にある。 正常な絨毛細胞以外に、無傷のhCG、そのα-およびβ-サブユニット、分解/翻訳後修飾形態（ニックのついたhCG、β-コア断片、高グリコシル化hCG）が多くの絨毛外悪性腫瘍で合成され、腫瘍マーカーとしてのそれらの決定は重要な診断手段となる。55-57 妊娠におけるhCGの高い生産率にもかかわらず、その機能についてはほとんど何も分かっていない。 1つの可能性のある機能は、胎盤および/または胎児に成長刺激を与えることであり、hCGは腫瘍によって異所的に産生された場合、オートクライン様式で同じ効果を与える可能性がある。 LH（上記参照）と同様に、hCGはin vitroで様々な腫瘍細胞の増殖を刺激し、また阻害することが示され ている。 58-60 妊娠性絨毛疾患以外にも、特に hCGβは、いくつかの精巣胚細胞腫瘍、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、種々の消化管癌、神経内分泌癌、乳癌、頭頸部癌、血液癌で産生されています 57,61 特に乳癌における矛盾は、hCGが腫瘍の成長を保護し促進するということが実証されてきたことである。 これらの悪性腫瘍の一部のみが LHCGR を発現しており、腫瘍増殖のオートクライン制御におけるその作用機序は未だ不明である50。 シスチンノット成長因子／TGFβスーパーファミリーの分子と構造が似ているため、腫瘍が産生するhCGやhCGβの機能は、古典的なLHCGRとの結合以外のメカニズムで媒介されている可能性がある。
腫瘍細胞によるhCGの異所性産生のために、hCGワクチンの接種は抗腫瘍治療としての可能性を秘めている62、63。こうした抗腫瘍ワクチンの効果に関するいくつかの動物実験から期待できる結果を得ている。 63 がん治療でhCGを利用するもう一つの戦略は、hCGに細胞障害性薬剤を付着させ、LHCGRを発現している腫瘍にこの方法で誘導することである48,64。
ゴナドトロフィン依存性腫瘍形成の動物モデル 卵巣および精巣腫瘍
卵巣腫瘍形成のゴナドトロフィン理論は、もともと1940年代に、ラットの脾臓への卵巣自己移植による動物モデルに基づいて紹介された。 移植された卵巣は、ゴナドトロフィンが高濃度で存在する性腺摘出動物では腫瘍化したが、一方の卵巣をそのままにしたり、低濃度あるいは正常なゴナドトロフィンが存在する性腺摘出動物では、腫瘍化しなかった。65 それ以来、ゴナドトロフィン依存性の生殖腺および生殖腺外腫瘍の発生について、遺伝的に感受性の高い自然発生モデル66やトランスジェニックマウスにおいて、いくつかの報告がなされている67-69。注目すべきは、これらのモデルにおけるゴナドトロフィン依存性卵巣腫瘍は主に顆粒膜細胞から発生しており、ヒト卵巣悪性腫瘍のごく一部（5%）をモデル化しているに過ぎないということである。 同じマウスモデルで発生するゴナドトロフィン依存性の精巣腫瘍は、通常セルトリ細胞70か胎児ライディッヒ71細胞に由来するが、不思議なことにマウスの成体ライディッヒ細胞はゴナドトロフィンによる腫瘍形成に抵抗性があるようである。 これらのマウスモデルは性腺性索間質（内分泌）細胞のゴナドトロフィン依存性の正常および腫瘍性増殖のメカニズムに関する研究には有用であるが、最も一般的なタイプの悪性性腺腫瘍、すなわちOSE細胞から発生する卵巣癌や精巣胚細胞腫瘍には適用されない。 OSE細胞由来の腫瘍については、いくつかのげっ歯類モデルも存在し、そのうちのいくつかでは、ゴナドトロフィンが腫瘍の成長に影響を与えることが示されている。72-75 したがって、培養正常および悪性OSE細胞のゴナドトロフィン依存性成長に関するin vitro所見（上述）をさらに裏付ける実験証拠が提供されている。 しかしながら、ゴナドトロフィンの直接的な腫瘍形成作用に関しては、OSEに対する直接的な作用と卵巣ステロイド生成の刺激およびその他の潜在的なパラクライン因子による間接的な作用とを区別していないため、これらの研究は慎重に解釈されなければならない。
腺外腫瘍
顎外腫瘍の制御におけるゴナドトロフィンの役割の可能性は、多くの顎外正常組織および腫瘍組織にFSHR、特にLHCGRが存在することから推測できる（上記参照）。 実際、FSH や LH の作用が、これらのホルモンの受容体を発現している組織、すなわち副腎76、77 乳腺78、79 や下垂体80 で増幅されているトランスジェニックマウスでは、種々の顎外腫瘍が発見されています。 LH や hCG を過剰発現させたマウスでは、副腎皮質、乳腺、下垂体に多数の性腺外腫瘍が発生する（図 1 参照）。しかし、これらすべての腫瘍で LHCGR 発現によるゴナドトロフィンの直接作用が考えられるにもかかわらず、トランスジェニックマウスの性腺切除 により性腺外表現型がすべて消失するので、明らかにそうとは言い切れない。 したがって、高いゴナドトロフィンレベルは、齧歯類モデルにおいて顎外組織に腫瘍を誘発することができるが、その効果は常に性腺刺激による二次的なもので、これらのホルモンの直接的な腫瘍形成効果に反していると言える。 しかし、ヒト腫瘍に対するゴナドトロフィンの直接的な作用に関する証拠のほとんどはin vitro研究によるものであり、ゴナドトロフィンの切除による治療効果に関する結果は、せいぜい控えめなものである。 ゴナドトロフィンレベルが慢性的に上昇した動物モデルでは、性腺および性腺外腫瘍の形成および／または成長促進が明確に証明されているが、後者に対する効果は性腺性ホルモン産生の刺激を通じて間接的に現れるようである。 試験管内でのゴナドトロフィンの直接作用の説得力と、生体内での作用の欠如との間の不一致は、驚くべきものである。 1つの説明は、ゴナドトロフィン依存性が腫瘍形成の初期段階でのみ明らかになり、その後、腫瘍の成長は自律的になるか、他のレギュレーターに依存するようになるということである。 もしそうであれば、ゴナドトロフィンの切除は限られた治療効果しか期待できない。 この情報による臨床的利益は、高いゴナドトロフィンレベルにさらされた人は、腫瘍形成のリスクが高くなる可能性があるという知識であろう。 乳癌に関しては、LH/hCG の腫瘍に対する保護作用と促進作用の両方が証明されているため、特に問題視される結論となっている。 最近、興味深い発見があり、性腺刺激ホルモン非依存性の腫瘍形成の分野を復活させるかもしれない。 Radu ら2 は、1,336 人の患者の腫瘍における FSHR の発現を調査し、前立腺、乳房、結腸、膵臓、膀胱、腎臓、肺、肝臓、胃、卵巣、精巣など多種類の腫瘍を囲む狭い領域の血管内皮に FSHR が高いレベルで発現することを見いだした。 この興味深い発見は、腫瘍のイメージング、腫瘍への細胞毒性分子のターゲティング、FSHの分泌や作用を阻害することによる腫瘍の血管新生の抑制など、FSHRの発現を利用するさまざまな可能性を開くかもしれません。 対照的に、ゴナドトロフィンの直接的な腫瘍形成作用に関する証拠は主にin vitroの研究に依存しており、in vivoにおける臨床的および実験的証拠は、まだ説得力があり決定的とは言い難い。
。