試験デザインと監督
この無作為二重盲検プラセボ対照試験において，坐骨神経痛の治療薬としてプレガバリンとプラセボを比較検討した． 本試験は、Consolidated Standards of Reporting Trialsガイドライン19に従って実施された。試験プロトコール20と統計解析計画21は以前に発表されており、本論文の全文とともにNEJM.orgで閲覧可能である。 本試験の倫理承認は、シドニー大学人間研究倫理委員会（University of Sydney Human Research Ethics Committee）により行われた。 著者は、データの正確性と完全性、およびプロトコルに忠実な臨床試験であることを保証する。 本試験は治験責任医師により開始され、オーストラリア国立保健医療研究評議会から資金提供を受けた。 Pfizer Australiaは、プレガバリンカプセルと適合するプラセボカプセルを無償で提供し、投稿前に原稿を確認した。Pfizer Australiaは、試験の実施と報告のいずれにも関与していない。
参加資格と募集
中等度から重度の坐骨神経痛で、オーストラリアのニューサウスウェールズ州の外来患者として臨床医を訪れた患者を、試験の募集対象として考慮しました。 また、試験に参加していない臨床医（例：理学療法士）によるスクリーニングも可能であり、その後、試験担当医に紹介されることになる。 坐骨神経痛は、膝から下の片足への放散痛と定義され、神経根または脊髄神経の侵襲を伴い、次の臨床的特徴のうち少なくとも1つが存在することが示された：皮膚性下肢痛、筋力低下、感覚障害、反射低下（臨床医の判断による）。 また、坐骨神経痛が1週間以上1年未満続いていること、前週に少なくとも中等度の強さの下肢痛、または少なくとも中等度の日常生活への支障があったこと（Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22の項目7と8の修正により測定）、18歳以上、被験者が十分に英語を理解するか通訳サービスを受けられることが適格基準として挙げられた。
患者は、脊椎の既知または疑いのある重篤な病理学的状態（例, 試験開始後8週間以内に妊娠、授乳中、または妊娠を計画している場合（男女）、脊椎手術またはその他の介入処置（例, プレガバリンに禁忌がある場合、神経障害性疼痛治療薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、鎮静薬を服用中で、それらの服用を中止できない場合、重度のうつ病や自殺願望がある場合（患者健康調査票23のスコアが20以上、または質問票の9で2または3のスコア）。 訓練された臨床医が各患者に試験について説明し、各患者から書面によるインフォームドコンセントを取得し、研究チームに患者が登録されたことを通知し、患者にプレガバリンまたはプラセボを提供した
無作為化と盲検化
無作為化の予定は、コンピュータ由来の乱数列により、独立研究者が作成した。 プレガバリンカプセルとプラセボカプセルは、無作為化スケジュールに従って中央薬局で白い不透明な密封容器に包装され、その後、臨床医に供給された。 研究スタッフ、統計学者、臨床医、および患者はすべて、募集、データ収集、および解析の間、試験群の割り当てを知らなかった
試験レジメンと手順
試験レジメンは、プレガバリンまたはプラセボと、医療アドバイス（例． 各患者は最大9回の週1回の臨床医との面談を受け、指定されたレジメンの服用開始、経過観察、試験開始から8週間にわたるプレガバリンまたはプラセボの用量調節が行われた。 開始用量は、プレガバリン1日150mg（1回75mg、1日2回）またはプラセボと同じでした。 その後、患者さんの経過と治験担当医師の評価による各用量レベルでの副作用に応じて、最大で1日600mg（1回300mg、1日2回）まで投与量を調節しました。 標準的な試験レジメンでは、開始用量である1日150mgから1日300mg、1日450mgと3週間ごとに増量し、1日600mgの用量で開始した維持期を4週間、その後、1週間かけて徐々に減量し、レジメンを中止しました。 8週間の投与期間終了前に下肢痛の十分な減少（例えば、72時間以上の下肢痛の評価が0または1）が報告された場合、投与量の減少からその後の試験レジメンの中止をより早く行うことができました
患者は、試験担当医師が適切と判断した場合には追加の医療を受けることができました。 このような治療には理学療法が含まれ、また他の鎮痛剤（補助鎮痛剤を除く）も含まれ、理想的には世界保健機構の疼痛ラダーに従って処方されるであろう25。試験担当者は、特定の薬（抗てんかん薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニンノレピネフリン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ剤、局所リドカイン、ベンゾジアゼピン）を処方しないよう、あるいは介入処置を予定しているよう求められた。 このような投薬や処置が避けられない場合、患者はpregabalinまたはプラセボの服用を中止することが認められましたが、試験には参加し続けることができました。
結果とデータ収集
主要評価項目は，8週目に評価された過去24時間の脚部痛の平均強度スコア（0～10の痛み評価スケールで，0は痛みなし，10は最悪の痛み；臨床的に重要な差は1.5ポイント）であり，脚部痛強度スコアは，主要評価項目の副次評価点である52週目にも評価されていた。 副次的評価項目は、Roland Disability Questionnaire for Sciatica（スコアは0～23で、スコアが高いほど障害が大きいことを示す）で測定された障害の程度であった。 臨床的に重要な差は3点）、腰痛の強さ（0～10のスケールで評価し、スコアが高いほど痛みが強いことを示す）、グローバルな知覚効果（ベースラインと比較した現在の症状、-5～0 , -5 ）、健康調査12バージョン2（0～100スケールで評価し、スコアが高いほどQOLが高いことを示す）で測定したQOL、職場欠勤、医療利用（すなわち、医療費、医療費、医療費補助）。e., 5201>
重篤な有害事象と有害事象に関するデータが収集された。 重篤な有害事象とは、因果関係に関係なく、死亡に至った、生命を脅かした、入院を必要とした、あるいは重要な医療事象とみなされた有害事象や反応と定義されました。 その他のデータとしては、ベースラインの人口統計学的情報、神経障害性疼痛のスクリーニングのためのPainDETECTスコア26、試験レジメンに対する満足度、試験レジメンの規定用量の遵守、試験グループ割り当てに関する認識（患者は自分が割り当てられたと思う試験グループを報告するよう求められた）などが収集されました。 2、4、8（主要評価項目）、12、26、52（主要評価項目の副次的評価項目）時点で、訓練を受けた試験研究者が患者に電話連絡するか、安全なオンラインデータベースを通じて患者が直接記入する質問票によって転帰が評価された。
統計解析
8週目の10点疼痛評価スケールの脚部疼痛強度スコアにおいて1.5点の臨床的に重要な群間差を検出するための90%の検出力を持ち、8週目のRoland Disability Questionnaire for Sciatica21の障害程度において23点中3点の臨床的に重要な群間差を検出するには、最低204人の患者（1群102人）のサンプルが必要と決定された。 脚の痛みの強さのスコアと障害の程度については、両側αレベルが0.05、平均標準偏差が2.5ポイントと仮定された。
解析は、ダミーグループ割り当てにより、2人の統計学者によって独立して行われ、intention to treat原則に基づいた。 両側P値0.05未満を統計的有意性を示すとした。 主要評価項目は，ベースラインの下肢痛スコアと下肢痛の持続時間を共変量として，無作為化後に報告されたすべての下肢痛スコアを含む反復測定線形混合モデルを用いて解析された． 8 週目（主要アウトカムの主要時点）と 52 週目（主要アウトカムの副次的時点）で調整済み平均値の差を検定した． 患者内相関は、複合対称共分散行列を使用してモデル化した。 同様の解析を，障害の程度，背部痛の強さ，全体的な知覚効果，QOL の副次的転帰にも適用した． ベースラインから52週目までに報告された累積時間数および累積医療サービス回数として、職場欠勤および医療利用を算出し、ベースライン時の下肢痛の期間を調整した共分散分析により解析された。 医薬品の使用状況（試験薬を除く）は、下肢痛のために少なくとも1種類の医薬品を服用していると報告された患者の割合として算出し、Fisherの正確検定を使用して試験群間で比較した。 重篤な有害事象及び有害事象の発生件数及び発生率は記述的に報告され、少なくとも1つの事象が発生した各試験群の患者の割合は、Fisherの正確検定を使用して比較された。 ベースライン時の人口統計学的特徴および臨床的特徴、試験レジメンの遵守、試験グループ割り当ての認識評価、および試験レジメンに対する満足度が記述的に報告された。 主要アウトカムのデータの欠損が10％未満であったため、多重代入は必要なかった。
主要アウトカムと副次アウトカム（障害の程度、腰痛の強度、全体的知覚効果、QOL）の感度分析は、異種複合対称性と空間パワー共分散を用いた反復測定線形モデルにより実施された。 ベースライン時のPainDETECT質問票によって特定された神経障害性疼痛の特徴の存在が、治療効果の修飾因子であるかどうかを評価するために、サブグループ分析が行われた。 ポストホック分析では、主モデルに共変量として性別を追加し、ベースライン時に雇用されていた患者のみを対象に職場欠勤の分析を行った。 分析は、SASソフトウェア、バージョン9.4（SAS Institute）を使用して実施された。