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急性肝不全、劇症肝不全、急性肝不全

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急性肝不全

同義語

劇症肝不全。 急性肝不全

関連疾患

急性肝障害

薬剤過剰摂取

肝移植

問題の内容

急性肝障害は急性発症が特徴であります。 肝細胞障害、肝性脳症（グレードは問わない）、凝固障害（INR>1.5）、すべて26週間以内に発症します。

原因のいかんにかかわらず、典型的な臨床的特徴は、それまで健康だった人に、倦怠感、疲労、吐き気、嘔吐などの非特異的症状が現れ、その後、黄疸、精神状態の変化が急速に起こり、最終的に昏睡状態になることです。

一般に、劇症肝不全の患者は非常に急速に悪化するため、診断時にICUへの入院が勧められ、できれば移植センターで、特に脳症のグレードが進んでいる場合は入院が必要です。

緊急時の対応

劇症肝不全患者の死亡原因は脳浮腫と脳ヘルニーです。

以下の対策を行うか検討する：

  • ベッドの頭部を30度の角度まで高くし、患者の頸部をニュートラルポジションに保つなどの一般対策

  • グレードIII、IV脳症に対する気管内挿管

    • 気道吸引など刺激を最小限にすること

  • 。

  • 低血糖と高血糖を避ける。

  • ICPモニターがあれば頭蓋内圧<15mmHgを維持する。

  • 脳灌流圧>50mmHgを維持する。

  • ICPモニターが使用できない場合は、SVJO2を55%～85%に維持するか、A-V O2差を4～6にするか、経頭蓋ドップラーを連続して使用するなど他の代用尺度を使用する。

  • 鎮静剤・鎮痛剤の十分な使用

頭蓋内圧亢進・脳浮腫が証明された場合、以下を行うか検討する：

  • Mannitol boluses 0.1 mg/kg

  • 脳浮腫が証明された場合、以下のことを検討する必要があります。5-1g/Kg体重 血清浸透圧が<320mosm/Lである限り

  • 32～33℃の中等度低体温を導入 高張食塩水静注により血清ナトリウム濃度を145～155mEql/Lに維持する。

  • Induce, プロポフォールまたはペントバルビタールで、バースト抑制が5～10%になるように漸増させる。10サイクル/秒

  • インドメタシン25mg静注

  • プラズマフェレーシス

  • Bridgeとして肝全摘出術を行う。 7762>

診断

急性肝不全の診断には、臨床検査や画像検査に加え、臨床的特徴を満たすことが必要である。 前述したように、病歴には凝固障害や脳症を伴う肝障害の急性発症（<26週）を含める必要がある。 また、アセトアミノフェン中毒、ウイルス性肝炎、妊娠、薬物反応、キノコ類（
Amanita phalloides）やハーブ製品などの毒物摂取の既往についても尋ねる。5、程度の差こそあれビリルビン、AST、ALTの上昇、アシドーシス、低血糖などが挙げられる。

急性肝不全が疑われる場合、一般的なスクリーニング検査を行う必要があり、これには以下のようなものがある。

  • 肝機能パネル（ビリルビン、AST、ALT、ALP、アルブミン）

  • PT、INR、PTT

  • CBC

    • 電解質(Electrolytes)。 Cr

  • 動脈血ガス/乳酸

  • アセトアミノフェンレベル、毒物検査

  • EBVを含む急性ウイルス血清検査。 CMV、HSV、A型およびB型肝炎

  • Autoimmune screen (ANA, ASMA, AMA)

  • AFP

  • Ceruloplasmin.B, C, C, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D, D。 α-1-アンチトリプシン

肝生検は、議論のあるところですが、肝壊死の程度を判定し、原因を解明するために、特定の症例では有用であると考えられます。 肝生検標本で70%以上の壊死は、肝移植を行わない場合、ほぼ90%の死亡率になる。 7762>

脳症患者において、頭蓋内病変の他の原因を除外するために頭部CTを行うことができる。 脳浮腫の感度は高くないが、特異的な検査である。 (図1）

図1.

Non contrast CT head showing cerebral edema.

ドップラーによる腹部の超音波は肝静脈血栓症（バッドキアリー症候群）など血管血栓の診断に有用である。

胸部X線検査と心電図は、ベースラインとして確認する必要があります。

腹部と骨盤のCTスキャンは、リンパ腫、転移性腫瘍、肝壊死などの肝臓への浸潤疾患の診断の助けとなります。

脳の拡散MRIは脳浮腫の程度を評価するのに役立つが、通常、患者は検査に行くほど安定していない。

その他の考えられる診断

急性肝不全（FHF）は、脳症がない急性重症肝炎などの類似疾患との区別が大切である。 7762>

具体的な治療法

急性肝不全の最適な管理は、ICU、できれば移植センターで行うべきである。 肝臓は再生できるので、治療は一般的な支持療法に限定することができる。 しかし、急速に悪化した患者には肝移植が必要な場合もある。

急性肝不全に至った特定の状態を治療することが重要である。

  • 急性肝不全の患者はすべて、アセトアミノフェンと関係があるかないかにかかわらずN-アセチルシステイン（NAC）を開始しなければならない。 NACはアセトアミノフェンに対する特異的な解毒剤であり、急性過剰摂取後最初の8～10時間以内に投与すれば、グルタチオンの貯蔵量を補充し、肝毒性の発現を予防する。 NACの投与期間は十分に確立されていない。 INRが正常化するまで使用することを提案する人もいる。 しかし、NACの長期使用は、動物実験で肝再生を損なうことが示されている。

  • 単純ヘルペスウイルスに続発する急性肝不全では、アシクロビルまたはガンシクロビルの静脈内投与を行うべきである。

  • キノコ中毒では、ペニシリンGやシリビニンの使用、特にキノコ摂取後早期に使用すると効果があると報告されている。

  • ウイルソン病の急性肝不全では、銅除去に新鮮冷凍血液による血漿交換が有効であるとされる。 しかし、これらの患者は最終的に肝移植を必要とする。 自己免疫性肝炎による急性肝不全では、メチルプレドニゾンや免疫抑制剤も検討されるが、その役割は十分に確立されていない。

  • 急性妊娠脂肪肝やHELLP症候群の患者には、分娩療法が選択される。

  • リンパ腫の浸潤による急性の肝障害には、化学療法が適応とされる。

脳浮腫の管理は、緊急治療の項で先に述べました。

アンモニア値の上昇>150と脳浮腫の発症に良い相関があることから、アンモニア値の上昇を目標に積極的に脳症を治療することが肝要であり、また、脳浮腫を発症させた場合、その治療が必要です。

  • ラクチュロースの経口投与や浣腸は、生存率への影響がないにもかかわらず、第一選択薬としてよく使用されている。

  • メトロニダゾール、ネオマイシン、リファキシミンなどの抗生物質が用いられ、アンモニア産生腸内細菌叢に対して指示する。

  • 肝性脳症の治療ではプロバイオティクス、アカルボース、オルナチンアスパルテート、安息香酸ナトリウムが検討されてもよい。

  • 最後に、タンパク質制限のない経腸栄養を開始する必要があります。

  • フルマゼニルは、脳症の短期改善をもたらすために使用されています。

新鮮凍結血漿やビタミンK、ノボVIIによる凝固障害の管理は、ICPモニター設置などの侵襲的処置が予定されていなければ適応外である。

INRは肝細胞の機能を示す良い指標であり、外部からの補正なしにINRが改善することは通常、肝再生と自然回復を示します。

急性肝不全の患者には、次のような他の臓器系が影響を受けることがよくあります：

1. 呼吸器系。 急性肝不全の患者は、急性肺障害とARDSを進行性に発症する可能性がある。 その機序としては、脳症患者の誤嚥による直接的な肺障害や、二次的な肺障害を引き起こす重症炎症反応症候群に関連したものがある。 低輸液量と高PEEPによる肺保護戦略は、ICPに悪影響を及ぼす高炭酸ガスに関連するため推奨できない。 このような患者では、過炭酸を回避することが必須であり、ECMOなどの介入を検討することができる。 しかし、頭部が正中線に保たれ、30度の逆トレンデレンベルグが使用される限り、仰臥位換気などの介入は、私たちの施設でうまく使用されています

2. 心血管系 急性肝不全の患者は典型的に敗血症性ショックの患者と同じように、重度の血管拡張、高心拍出量、低全身血管抵抗の行動をとる。 血管拡張は炎症性メディエーターやサイトカインによるものと考えられている。

3.腎臓系。 急性腎不全は、急性肝不全患者の最大50～70％で経過を複雑にする。

腎不全の病因は多因子性で、ATN、肝腎症候群、肝不全の原因となる病因物質の直接的毒性作用がある。 腎代替療法の早期導入、できればCVVHによる導入が推奨される。 CVVHは血行動態と体液管理をスムーズにし、間欠的透析に伴う急激な体液シフトやICPの急激な変化を避けることができます。 血糖値のコントロールは、進行した脳症の患者には不可欠である。 血糖値の維持が目標であり、栄養補給はできるだけ早く開始する必要がある

5. 敗血症。 急性肝不全の患者は宿主抵抗力が低下しており、細菌および真菌感染のリスクが高い。 これは、肝網内皮機能およびオプソニン活性の低下、多形核白血球の機能不全、細胞性・液性免疫の低下によるものと思われる。 当院では一般的に、急性期には広域抗生物質と抗真菌剤を投与しています。

薬剤と投与量

NAC 150mg/Kgを15分かけて投与し、その後50mg/Kgを4時間かけて投与する。 その後16時間かけて100mg/Kg

ペニシリンG 250mg/Kg/日

シリビン 20-50mg/Kg/時、合計1400mg/日 3-4日

アシクロビル 5-…10mg/Kgを8時間おきに静脈内投与

ガンシクロビル 5mg/Kgを1日2回静脈内投与

ラクツロース 30gm 2時間おきに経腸、300mg 4～5時間おきに経口投与

ラクチュロース 30gm 2時間おきに経腸、300gm 4～5時間おきに経口投与6時間直腸投与

Metronidazole 500mg/day orally

Neomyicin 4-12gm/day orally

Rifaximin 1100mg/day orally

人工肝臓および生体肝支持装置の使用は肝臓の生化学および生理指標を改善するが移植のないまたは全生存の改善はないことが示されている。 MARSやPrometheusは人工肝臓装置の一例である。

バイオ人工肝臓装置はブタ肝細胞またはヒト芽細胞腫細胞を使用でき、現在、急性肝不全における役割を確立するために評価中である。

病気のモニタリング、フォローアップ、処分

専門のICUでは患者のモニタリングを行うことが不可欠である。 動脈血ガス、動脈乳酸、INR、LFT、電解質、浸透圧の頻繁なモニタリングは治療の指針として有用である。

進行した脳症（グレード3または4）の患者は通常、挿管と頭蓋内圧モニタリング（ICPモニターによる直接モニタリングまたは脳血流測定の代替手段を用いたモニタリングのいずれでも）を必要とする。

ICPモニターの設置について、またその種類（脳実質内か硬膜外か）については、これまで多くの議論がなされてきた。 ICPモニターがFHF患者の予後を改善することが証明されていないという事実が、脳神経外科医に、著しい凝固障害をもつこの高リスクの患者集団にICPモニターを設置することを躊躇させた。 血行動態モニター装置は、平均動脈圧を上昇させる薬剤を選択する際に役立つ。

また、脳血流を評価し、充血や虚血の状態を示すSVJO2を得るために、頸球カテーテルを留置することがよくある。 この方法は、脳の酸素代謝が一定であることを前提としている。

経頭蓋ドプラ（TCD）は、中大脳動脈の直径が一定であると仮定して、頭蓋内圧の代用指標として使用される。 肝臓に突然の障害が起こると肝機能が低下し、脳症、凝固障害、低血糖、アシドーシス、脳浮腫、そして最終的には多臓器不全となって現れる。

アンモニア、グルタミン、遊離脂肪酸、胆汁酸、ベンゾジアゼピン様物質など様々な物質は、以下のメカニズムで肝性脳症に至る可能性がある。

– 細胞への直接作用

– 代謝異常

– 偽神経伝達物質への変換

アンモニアによるものと思われる脳浮腫から死亡する。 脳内エネルギーの低下、浸透圧物質のグルタミンの細胞内過剰蓄積、膜タンパク質アクアポリン4の変化により、細胞毒性および血管新生性の脳浮腫を引き起こす。 7762>

急性肝不全の異なる病因は、それぞれ急性肝障害に至るメカニズムを持っています：

1) アセトアミノフェン中毒

米国における急性肝不全の第一の原因であり、ほぼ50％を占めます。 肝毒性は通常、過量摂取後1-2日で発症し、ALTとINRは通常3日目頃にピークに達する。 3日目以降もALTが上昇し続けると、死亡率は90%に達する。 アセトアミノフェンは、肝チトクロームP450（2E1）（CYP2E1）酵素による第1相代謝を受けて毒性中間体NAPQIとなるが、肝グルタチオンにより速やかに無毒化される。 7762>

サイトカインである腫瘍壊死因子αの発現に影響を与える集団内の遺伝子変異も、アセトアミノフェンに関連する薬物反応の重症度の決定に関与しているとされている。

2) 特発性薬物反応

薬剤による肝障害は、欧米諸国では急性肝不全の重要な死因である。 肝細胞障害は若年者に多く、高齢者では胆汁うっ滞像が多くみられます。 薬物反応の多くは、単剤によるものである。 特異的な薬物傷害を示す患者には、極端な年齢、腎機能異常、肥満、肝臓疾患の既往、他の肝毒性薬剤との併用に加えて、一般に女性が多くみられます。 ほとんどの反応は治療開始後4-6週間以内に起こり、薬物自体またはその代謝物のいずれかを介した免疫学的なものである。 そのメカニズムには、細胞内カルシウムのホメオスタシスの破壊、管状輸送ポンプの損傷、T細胞を介した免疫学的損傷、ミトコンドリアβ酸化の阻害などがある。 一般的な薬剤としては、イソニアジド、ピラジナミド、抗生物質（アモキシシリン・クラブレート、テトラサイクリン、マクロライド）、抗痙攣薬、抗うつ薬、NSAIDs、ハロセンなどが関与している。 3）ウイルス性肝炎

ウイルス性肝炎は、急性肝不全の原因として世界中で最も多く確認されているが、かなりの地理的なばらつきがある。 B型肝炎ウイルスは極東で多く、E型肝炎ウイルスはインド亜大陸で多い。 米国では、肝移植を希望する患者の12％がA型およびB型肝炎であるが、A型肝炎患者の急性肝不全は0.2〜0.4％にすぎず、B型肝炎は1〜4％である。

肝疾患の既往のある患者さんのA型肝炎感染は、急性肝不全を引き起こすことがあるので、この患者さんにはA型肝炎ワクチンの接種を行うことが重要です。

B型肝炎感染は、急性HBV一次感染、B型慢性肝炎からの再活性化、D型肝炎ウイルスとのスーパーインフェクションによることが考えられています。 急性B型肝炎感染はHBcAgに対するIgM抗体陽性で診断される。

慢性B型肝炎患者におけるHBVとHDVの共感染やHDVによるスーパーインフェクションも急性肝不全を引き起こすことがある。 静脈内薬物乱用があると、併発率は高くなります。

HEVによる感染は、流行地への旅行者に起こります。 7762>

その他、サイトメガロウイルス（CMV）、ヒトヘルペスウイルス-6（HHV-6）、エプスタイン-バーウイルス（EBV）、単純ヘルペスウイルス（HSV）、水痘-帯状疱疹ウイルス（VZV）、小児のパルボウイルスB19、アデノウイルス、パラミクソウイルスなどが急性肝障害に関係するウイルスとして知られている。

4) その他

その他の原因としては、急性肝虚血、Budd-Chiari症候群、静脈閉塞性疾患、肝血行不良に伴う悪性腫瘍など、あまり一般的ではないものがあります。 ウィルソン病は、慢性肝疾患の既往がない患者さんで、まれに急性肝不全を呈することがあります。

疫学

北米およびヨーロッパでは、アセトアミノフェン中毒が急性肝不全の第一の原因であり、次いで特異的な薬剤反応、特にINH、ピラジナミド、バルプロ酸、抗生物質に起因するものが多い。 その他の原因としては、急性B型肝炎ウイルス感染症（7%）、その他のウイルス感染症（3%）、自己免疫性肝炎（5%）、虚血性肝炎（4%）、ウィルソン病や妊娠による肝機能異常（5%）など様々なものがあります。 インド亜大陸を含む発展途上国では、ウイルス性肝炎が急性肝不全の最も一般的な原因であることに変わりはありません。

予後と管理は、急性肝不全の根本的な病因によって部分的に決定される。

予後

急性肝不全患者は、脳浮腫、腎不全、低血糖、多臓器不全などいくつかの合併症を起こすことがあります。 予後を改善することが証明されている唯一の治療法は肝移植である。 肝移植を行うかどうかは、予測困難な肝自発回復の確率に依存することは明らかです。

現在、移植するかどうかの判断材料として、いくつかの予後判定基準を用いています。

急性肝不全患者の生存率は、病因、年齢、肝壊死の程度、合併症の性質、罹病期間に依存するが、最も重要なのは脳症の程度である。グレード4の脳症を持つ患者は、<20%の確率で自然に回復する。

様々な予後スコアリングシステムが存在する。 しかし、どれも完璧なものではない。

King’s College criteriaは最も広く使われている。 このシステムは、死亡の可能性や肝移植の必要性を合理的に予測することができる。

これは、アセトアミノフェンと非アセトアミノフェン毒性による肝不全に対応するものである。

アセトアミノフェン中毒：

  • Arterial pH <7.3 regardless of grade of encephalopathy or

  • PT >100 sec (INR >6.5)

  • Serum creatinine >3.0

      Aceaminophen toxicity:

        Artial pH <7.3 regardless of grade of encephalopathy orPT >100 sec (INR >6.5)4mg/dL

  • Grade III又はIVの脳症患者

アセトアミノフェン以外の毒性：

  • PT >100 sec (INR >6.6).5）（脳症のグレードに関係なく）または以下の変数のうちいずれか3つ：

    年齢<10または>40歳

    非A、非B肝炎、ハロタン肝炎、特異的薬剤反応

    黄疸>脳症発症7日前

    血清ビリルビン17.4mg/dL

    PT >50 sec

APACHE IIはアセトアミノフェンによる肝不全の死亡率予測に同等の精度があることがわかっている。

肝生検で肝壊死の70％は死亡率90％と識別できる。

他のマーカーとしてはリン酸 >1.2mmol/L、十分な蘇生後の血中乳酸値>3mmol/L、またはMELDスコア>32です。

看護および関連医療従事者に対する特別な考慮事項

N/A

エビデンスは？

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