健康なマイクロバイオームを求めて

健康な森とはどのようなものでしょうか？ 一見、青々と繁茂しているように見える原野にも、汚染や病気、外来種の気配が隠されていることがあります。 生態系全体の長期的な幸福を危うくするような問題を発見できるのは、生態学者だけです。 人間の腸内に生息する微生物のコミュニティに乱れが生じると、多くの病状のリスクや重症化の原因となる可能性があります。 そのため、多くの科学者が細菌学の博物学者となり、腸内細菌の驚くべき多様性をカタログ化することに尽力している。 DNA配列決定技術の急速な進歩により、これらの細菌の同定が加速され、研究者はヒトの腸内に存在する細菌種の「フィールドガイド」を作成できるようになりました。 ベルギーのゲントにある生命科学研究所（VIB）のバイオインフォマティシャン、イェルーン・レーズ氏は、「誰が犯人なのかが分かってきた」と言う。 しかし、まだかなりの「ダークマター」があります」

現在のところ、これらのフィールドガイドは、健康なマイクロバイオームと不健康なマイクロバイオームを見分けるには限定的なものです。 問題のひとつは、一見すると健康な人々のマイクロバイオームには、潜在的に大きな違いがあることです。 このような違いは、環境、遺伝、生活習慣などの要因が複雑に絡み合って生じます。 つまり、比較的微妙な違いが、ある個人が比較的健康であるか、糖尿病などの疾患を発症するリスクが高いかを決定する上で、不釣り合いな役割を担っている可能性があるのです。 また、これらの微生物間や宿主との広範な相互作用、さらにその個人が生活している環境を考慮すると、これらの違いが臨床的にどのような意味を持つのかを理解することも課題となっています。 「ある人の健康なマイクロバイオームが、別の状況では健康でない可能性もあり、厄介な概念です」と、ドイツ、チュービンゲンのマックスプランク発生生物学研究所の微生物生態学者ルース・レイは言います。 その結果、たとえ健康なマイクロバイオームが存在しないとしても、私たちのライフスタイルが、これらの複雑な常在コミュニティの適切な機能を阻害する機会は十分にあることが分かってきました。 そして、これらの生態系の崩壊がどのように病気を引き起こすのかを理解するために、研究者は微生物のフィールドガイドを越えて、これらの種が宿主や互いにどのように相互作用するかを解剖し始める必要があるのです」

母親から新生児への最初のプレゼントは、健康な微生物の散乱です。 母乳やスキンシップによって受け継がれるものもありますが、多くの微生物は産道を通る間に獲得されます。 帝王切開で出産した場合、赤ちゃんは貴重なバクテリアのスターターキットを手に入れることができないかもしれないのです。 一般に、子どもの初期には、成人期を通じて持続する腸内コミュニティの構成が確立されるため、その結果生じる混乱は、長期的に深刻な健康被害をもたらす可能性があります。 ニュージャージー州ニューブランズウィックにあるラトガース大学の微生物学者、マリア・グロリア・ドミンゲス＝ベロは言う、「これらの幼児は成長するに従って、肥満や、糖尿病、アレルギー、喘息などの現代病のリスクが高くなります」。 彼女の研究チームは、帝王切開で生まれた新生児に母親の産道から採取した体液を塗ることで、失われた微生物の多様性をある程度緩和できることを小規模な臨床試験で明らかにした1。 より長期的な健康効果を評価するために、いくつかの大規模な試験が進行中です。

人生の早い時期に環境にさらされることも、子供のマイクロバイオームに強く影響します。 カリフォルニア大学サンフランシスコ校のマイクロバイオーム研究者であるスーザン・リンチは、幼少期の環境要因と、その後のアレルギーや喘息の発症リスクとの関連性を探っています。 その結果、新しい親は多少の汚れ、あるいは毛皮を恐れるべきではないことがわかった。 1,200人近い乳児のコホートをモニターした結果、リンチと彼女の同僚は、呼吸器系疾患を避けるためには、赤ちゃんにとって犬が最良の友になるかもしれないことを発見した2。 「リスクの高いグループと低いグループを区別する唯一の要因は、犬の所有でした」とリンチは言う。 リンチによれば、犬（および猫）は「赤ちゃんが育てられる家の中で、バクテリアの多様性を高め、真菌の多様性を低下させる」のだという。 この発見は、農村で育つか、農場で育つと、より都市的な環境で育った子どもたちよりも、炎症性呼吸器疾患のリスクを低減する豊かな腸内マイクロバイオームが得られるかもしれないという、他の研究とも一致しています

子ども時代のある時点で、腸内マイクロバイオームの組成は一般に変化しなくなりますが、正確にいつかは不明です。 2012年に行われたある研究では、マラウイ、ベネズエラ、米国の人々の腸内細菌を調査し、驚くべきパターンを発見しました3。 この論文の共著者であるドミンゲス＝ベロは、「3歳までに、赤ちゃんと大人の区別がつかなくなります」と言う。 しかし、この時期以降もマイクロバイオームが多少変化しやすいという証拠もある、と彼女は指摘する。 はっきりしているのは、大人になるまでに、この生態系は平衡状態に達するということです。 イスラエルのレホボットにあるワイツマン科学研究所の計算生物学者、エラン・セガルは、「非常に安定しています」と言う。 “私たちは変化を見ますが、何年経ってもほとんど同じように見えます。”

成人期に見られる変化のいくつかは、環境やライフスタイルに左右されます。 イスラエルに住む民族的に多様な成人1,046人を対象とした2018年の研究で、Segalは民族性とはほとんど関係のない微生物の違いを実証しました4。 “環境からの入力は、マイクロバイオームの変動の20～25％を占める可能性があります “とSegalは言います。 抗生物質は、感染症と闘うために意図的に摂取されることもあれば、加工食品に含まれていて知らず知らずのうちに摂取されることもあり、微生物叢に大きな影響を与える可能性があるのだ。 細菌を制御する明確な役割のない薬物でさえも、乱れを引き起こす可能性がある。 Raesは、ヨーロッパのある主要なマイクロバイオーム研究が、糖尿病薬メトホルミンによる予期せぬ影響によって混乱したことを指摘している5.

食事も、その効果を発揮する正確なメカニズムが不明であっても、強力な外部影響である。 2018年のある研究では、タイから米国に移住した人々は、腸内細菌叢の著しい「西洋化」を経験し、その変化は、少なくとも部分的には米国の食事を取り入れたことに起因することがわかりました6.

現代とのミスマッチ

タイからの移民に観察された変化は、肥満リスクの増大を伴っていました。 この研究は因果関係を立証したわけではありませんが、この結果は、都市化、および現代生活全般が、人間と微生物の間で進化してきた緊密な関係を大きく破壊するかもしれないという、ますます一般的になっている仮説と一致しています。 カリフォルニア州スタンフォード大学の微生物学者ジャスティン・ソネンバーグ氏は、「我々は、健康な人の西洋マイクロバイオームが健康なマイクロバイオームであるという仮定をしてきました」と言う。 そうではなく、食事、抗菌剤の予防、一般的な衛生状態などが交差して、腸内コミュニティの淘汰が進み、この混乱が工業化社会における慢性疾患のリスク上昇に寄与しているのではないかと、同氏らは考えているのである。 「西洋の食事と枯渇したマイクロバイオームのこの組み合わせは、おそらく煮えたぎる炎症状態につながっています」と、Sonnenburg 氏は述べています。

いくつかの研究では、都市部の集団のマイクロバイオータと、私たちの初期の祖先の生活様式により近い、従来の農耕生活または狩猟採集生活を送る先住民の集団のマイクロバイオータの間に著しい差があることが確認されています。 これらの違いは、主に細菌の多様性の喪失に起因するようで、これは欧米の食事に含まれる繊維質の不足と関連している可能性がある。 タンザニアに住む狩猟採集民ハッザ族は、1日に100-150グラムの食物繊維を食べる。これは米国の一般人の10倍である、とソネンバーグは言う。 その結果、繊維を消化する細菌、例えばプレボテラ属の細菌は、非西洋的集団では腸内細菌叢の60%を形成することができるが、米国ではその数が非常に少なくなっている。 Sonnenburg教授のチームは、こうした変化がわずか数世代で集団にしっかりと定着することを実証している7。 ヒトの微生物叢を植え付けたマウスに低繊維食を与えたところ、高繊維食を食べたマウスに残っていた微生物種が失われた。 低繊維食マウスの子孫に高繊維食を与えたところ、種の喪失は可逆的でしたが、4世代後には消失した細菌は永久になくなりました。

イリノイ州エバンストンのノースウェスタン大学の人類学者キャサリン・アマトは、人間以外の霊長類を研究し、人間のライフスタイルや生理学の変化の影響をたどることによって、健康な人間のマイクロバイオームの進化的根源に迫ろうとしています。 一般に、霊長類の種間におけるマイクロバイオーム組成の類似性は、進化的な近縁性に密接にマッピングされるとアマトは言う。 しかし、2019年の比較分析で、アマートは、ヒトの微生物叢の成分（特に、非工業化社会で暮らす人々の微生物）が、ヒトの近縁種である類人猿、チンパンジー、ボノボの成分と予想ほど密接にマッピングされていないことを発見した8。 むしろ、より遠い親戚でありながら、初期の人類に近い生活様式を持つヒヒの微生物叢と著しい類似性を示していた。 「しかし、われわれの祖先は、ヒヒのように、開けた森林地帯やサバンナに住み、雑食性であったと考えがちです」とアマートは言う。 このことは、食事や環境要因が、ヒトのマイクロバイオームの形成に重要な役割を果たしたことを示唆しています」

レイは、マイクロバイオームが、ライフスタイルの変化に素早く適応する強力なメカニズムを提供すると考えています。 実際、彼女の研究グループは、乳糖耐性9の進化や高デンプン食の消化に対応したマイクロバイオームの適応の証拠を発見している。これらの適応は、過去1万年ほどの間に特定の集団にのみ出現した遺伝的適応である。 しかし、過去数世紀に起こった急速な工業化が示すように、変化が急速に起こると、身体が依存するように進化したかもしれない種が失われ、宿主とマイクロバイオームとの歴史的に健全な関係が不適応になる可能性があるのです。 「抗生物質と衛生管理は、感染症の抑制に重要な役割を果たしましたが、善良な微生物に害を与えるという、意図しない結果を招いてしまいました」

Seeing the forest

研究者は、人間の腸内細菌群がどのようなものかについて理解を深めてきましたが、どの成分が人間の健康にとって不可欠なのかを突き止めるにはまだ苦心しています。 問題の一つは、研究者がマイクロバイオームと健康や病気との間に統計的に確かなつながりを描けるようなデータセットがあまりに少ないことです。 セガールは、ヒトゲノムを例にとって説明します。 「今日までにゲノム配列が決定された人はおそらく3,000万人ですが、マイクロバイオームでは公開されているサンプルは1万程度です」と彼は言います。 ハドザ族のような特定の集団に関する一握りの研究以外、ほとんどのデータは米国、ヨーロッパ、中国からのものです。 「アフリカ、東南アジア、南米におけるマイクロバイオームの変動については、ほとんどわかっていません」とレイズ氏は言う。 より大規模でグローバルなデータセットがあれば、健康な人の正常なマイクロバイオームがどのようなものかを広く理解するための、より良い情報に基づく出発点となり、病気に関連する擾乱を認識することが容易になるでしょう」。 しかし、研究者は、特定の時点における健康な人や病気の人における特定の微生物の有無に基づいて、単に相関性を評価する研究を超える必要もあります。

現在、多くの個人の健康状態とマイクロバイオーム構成の両方を長期間にわたってモニターする、複数年にわたる縦断的研究が多数行われています。 たとえば、カナダのHealthy Infant Longitudinal Development研究では、喘息やアレルギーなどの症状に寄与する要因を特定するために、3,400人以上の子どもを5年間にわたって監視しています。 「マイクロバイオームの変化が臨床的な変化に先行することがわかれば、因果関係を明らかにできるかもしれません」とセガールは言う。 このようなパターンは、診断結果や介入の潜在的価値について臨床医に自信を与え、糖尿病など徐々に症状が現れる慢性疾患に対するマイクロバイオームの寄与を研究する上で非常に貴重なものとなるでしょう」。 初期のマイクロバイオーム研究は、科学者が実験室で育てることのできる腸内種の範囲が狭かったため、制限されていました。 しかし、シーケンサーのコストが急落したことで、糞便中の微生物から抽出したDNAの詳細なスナップショットを取得することが可能になった。 研究者たちは、菌種のレベルを超えて、細菌の系統やその系統のゲノム変異まで特定できるようになった。 例えばSonnenburg氏は、この方法を用いて、さまざまな腸内細菌の代謝活性や食餌嗜好に影響を与える可能性のある変異を調べている。

しかし、多くの微生物はまだ網の目をすり抜けている。 マイクロバイオーム解析の標準的な方法は、細菌の同定を優先し、その他の一般的な腸内微生物の同定は得意ではありません。 「私たちのデータでは、菌のサインはほとんど見られませんが、菌が存在することは分かっています」とリンチは言います。 「そして、菌がマイクロバイオームと宿主の相互作用全体に寄与していることも分かっています。 別のマイクロバイオーム解析技術を使えば、回避することができます。 例えば、DNAではなくRNAを採取して分析すれば、遺伝子発現の変化を捉えることができ、表向きは正常な腸内細菌が機能不全に陥っていることを明らかにすることができる。 「見た目は完璧なマイクロバイオームが、実は健康的でないことを行っているかもしれないのです」とレイは言う。 また、マイクロバイオームのサンプルから生成されるさまざまな生体分子を総合的に化学分析するメタボローム技術に着目している研究者もいます。 これにより、研究者は微生物同士や宿主の細胞がどのようにコミュニケーションをとっているのかを盗み見ることができるようになったのです。 「これらの分子は最終製品です」とリンチは言う。 「健康な微生物群のバイオマーカーを特定するためには、これが重要なのです。 彼女の研究室は、12,13-diHOMEとして知られる微生物脂質に着目し、喘息のリスクの高い乳児の炎症を促進するようで、そのようなアプローチで重要な前進を遂げました10.

そのようなデータは、我々の内部のエコシステムがどれだけ繁栄しているかについて最高の読み出しを提供するかもしれません。 「完璧なゲノムが存在しないように、健康なマイクロバイオームも存在しないのです。 「健康的な構成は複数存在する可能性があります」。 このような微生物活性のプロファイルは、マイクロバイオームの機能や機能不全に関する仮説を検証するための最短ルートであり、発見を臨床試験に反映させることを加速させるかもしれません。 「観察の時代はまだ終わっていませんが、介入に移行する時期だと思います」とレイズは言います。 「システムを理解するには、それをうまく動かして何が起こるかを見るしかないのです」

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