PATOLOGIA
ホメオボックス遺伝子：発生とがんの分子的関連性
Genes homeobox: uma relação molecular entre o desenvolvimento e o câncer
Fabio Daumas NunesI; Fernanda Campos Souza de AlmeidaII; Renata TucciIII; Suzana Cantanhede Orsini Machado de SousaIV
IPhD, Assistant Professor
IIDentist, Trainee
IIIDoctorate Student
IVPhD, Associate Professor Department of Oral Pathology, School of Dentistry, University of São Paulo.
ホメオボックス遺伝子は核タンパク質をコードする制御遺伝子であり、転写因子として働き、いくつかの動物の正常胚発生において形態形成や細胞分化の側面を制御している。 脊椎動物のホメオボックス遺伝子は、クラスター型（HOX遺伝子）と非クラスター型（発散型）の2つのサブファミリーに分類される。 この数十年の間に、正常組織、悪性細胞、様々な疾患や代謝異常において、クラスター型と非クラスター型のホメオボックス遺伝子が同定された。 ホメオボックス遺伝子は、正常な歯の発生や家族性歯牙閉鎖不全症に関与している。 正常な発生とがんは、ともに細胞の増殖と分化の間を行き来するプロセスであることから、多くの共通点をもっています。 ホメオボックス遺伝子が発癌に重要な役割を果たすという文献が蓄積されつつある。 多くのがんは、ホメオボックス遺伝子の発現や変化を示している。 白血病、大腸がん、皮膚がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がんなどがその例である。 本総説は、正常組織および特に癌におけるホメオボックスファミリーの機能のいくつかを読者に紹介することを目的としている。
Descriptors: 遺伝子、ホメオボックス; 新生物; 成長 & 発達。
概要
Homeobox遺伝子は、核タンパク質をコードする制御遺伝子で、転写因子として働き、様々な動物の正常胚発生における形態形成や細胞分化の様々な側面を制御している。 脊椎動物のホメオボックス遺伝子は、クラスター型（HOX）と非クラスター型（Divergent）の2つのファミリーに分類される。 この数十年の間に、正常組織、悪性細胞、様々な疾患や代謝状態において、クラスター化、非クラスター化したいくつかのホメオボックス遺伝子が同定されました。 ホメオボックス遺伝子は、例えば、正常な歯の発生や家族性に起こる歯の先天性欠損に関与している。 正常な発生とがんは、細胞の増殖と分化が関与している点で共通しています。 ホメオボックス遺伝子と発がんとの関連性を示す文献が増加している。 多くのがんでは、ホメオボックス遺伝子の発現や変異が見られます。 白血病、大腸がん、皮膚がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がんなどが含まれます。 本総説は、正常組織および特に癌におけるホメオボックスファミリーの機能のいくつかを読者に知ってもらうことを目的としている。
Descriptors: ホメオボックス遺伝子；新生物；成長＜2877＞の発生。
はじめに
ホメオボックス遺伝子は、動物の形態形成や細胞分化の側面を制御する遺伝子階層の頂点で作用するマスター発生制御遺伝子である24。 これらの遺伝子は、ショウジョウバエで初めて発見され22、その変異がホメオティック変換とも呼ばれる体節変換を引き起こす遺伝子であることが明らかになった。 これは、例えば、ハエの羽が2枚から4枚になるように、体のある部分が別の部分に変化する現象である。
ホメオボックスファミリー遺伝子は、口腔組織を含むいくつかの組織において基本的な発生過程を制御する制御タンパク質をコードしている33。 これらの遺伝子は、転写因子として働く特定の核タンパク質（ホメオタンパク質）をコードする共通の180塩基配列（ホメオボックス）を含んでいる。 ホメオボックス配列は、60アミノ酸からなるホメオドメインをコードしており、DNA結合に関与している8,11,32。 ホメオドメインはhelix-turn-helixモチーフからなり、認識ヘリックスをDNAの長溝に、アミノ末端側アームを隣接する短溝に挿入してDNAに結合することが構造解析から明らかにされている13。 この結合の特異性により、ホメオ蛋白質は下流の標的遺伝子の電池の発現を活性化または抑制することができる21。 ホメオボックスには、シグナル伝達タンパク質であるソニックヘッジホッグ（SHH）、線維芽細胞成長因子（FGF）、骨形成タンパク質（BMP）など、いくつかのタンパク質の制御下におかれてもいる。 ホメオボックスには、海綿動物から脊椎動物までのすべてのメタゾア、さらに植物や菌類にも存在することが示された6。
脊椎動物のホメオボックス遺伝子ファミリーは2つのサブファミリーに分けられる：a）HOX遺伝子またはクラスIとして知られるクラスターホメオボックス遺伝子、およびb）非クラスター、または発散ホメオボックス遺伝子である。
HOXファミリーは脊椎動物の胚細胞の形態形成において基本的な役割を果たし、主体軸に沿った領域情報を提供している11,24。 このファミリーはショウジョウバエのホメオティック複合体（HOM-C）と構造的、機能的に相同である。 マウス（HOX遺伝子）とヒト（HOX遺伝子）には少なくとも39の遺伝子があり、HOX遺伝子座と呼ばれる長さ約100kbの4つのゲノムクラスターで組織化されている。 それぞれのクラスターは異なる染色体（HOX-A, HOX-B, HOX-C, HOX-D、それぞれ7p, 17p, 12p, 2p）にあり、9〜11個の遺伝子が相同な配列構成で並んでいる（図1）7, 8. HOX遺伝子は、血管新生や創傷修復36、女性の生殖管の機能35、肺高血圧症や肺気腫14などに関与していることが報告されている。 例えば、HOXA13は手足生殖器症候群15を、HOXB1はMowat-Wilson症候群39を、Duanes Retraction Syndrome（DRS）はHOXDクラスターに関連しているとされている1。 また、Ingramら16 (2000)は、自閉症スペクトラム障害への感受性において、HOXA1、HOXB1、および性別の間の相互作用の証拠を報告している。
非クラスター化遺伝子は、ゲノム上に散在する多数の遺伝子であるが、それでもその相同性と機能の類似性に基づいて明確なファミリーで組織化することができる。 このファミリーには、paired (PAX), orthodenticle (OTX), muscle segment (MSX), distalless (DLX), caudal (CDX), empty spiracles (EMX) homeobox遺伝子などがある24。
過去数十年の間に、正常組織、悪性細胞、様々な疾患や代謝異常において、クラスター化、非クラスター化のいくつかのホメオボックス遺伝子が同定されている7。 PAX遺伝子は、ヒトの疾患と最も強い関連を持つホメオボックスファミリーである。 PAX2は乳癌34、腎臓低形成、腎臓疾患26に、PAX3は横紋筋肉腫2やメラノーマ31に、PAX5はB細胞のアイデンティティを決定する28に関与しているとされる。 MSXホメオボックス遺伝子は、正常な歯の発生や家族性歯牙先天異常症に関与している9。
HOMEOBOXと癌
口腔癌は、一般人口の男性および女性にとって、それぞれ5番目と7番目に多い癌である。 口腔癌に罹患した患者の約半数は、診断から5年以内に死亡する38。 口腔癌の96％は扁平上皮癌である。 この10年間で、発癌性転換をもたらす分子変化を明らかにすることに大きな進展があった11。 いくつかの研究は、アルコールとタバコの使用が口腔癌を引き起こす重要な因子であることを示している19,38。 上記の危険因子に曝された人口の大多数が口腔癌を発症しないことから、遺伝的素因が示唆されている。 また、口腔癌の散発的な症例は、若年成人、特定できる発癌物質の非使用者に発生し、家族歴の関与も報告されている23。 現在、口腔癌の進行には、染色体変化や突然変異による多くの遺伝的事象が提唱されている38。 発生調節遺伝子4,11は、発癌に関与する重要な遺伝子群である。 これらの遺伝子は、これまで口腔癌と関連することはなかった。 最近、我々は、4つの異なる扁平上皮癌細胞株が、対照細胞および組織とは異なるHOX遺伝子を発現していることを示すことができた27。
がんと正常な発生は、どちらも細胞増殖と分化の間の移行を伴うプロセスであることから、非常に多くの共通点がある4。 最近の研究では、発生遺伝子の不適切な制御が癌を引き起こす可能性があることが示されている。 しかし、発生、細胞周期、アポトーシスとがんの間に存在する相互作用については、まだまだ学ぶべきことがたくさんあります。
多くのがんがホメオボックス遺伝子の発現や変化を示している。 それらは、白血病、大腸癌、皮膚癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌などを含む。 最近、ヒト乳癌において、悪性形質転換から細胞を守る遺伝子であるp53の発現低下が、主にHOXA529の発現不足に起因している可能性が示された。 しかし、ホメオボックス遺伝子の変化がどのようなメカニズムで癌につながるのか、正確なところはまだわかっていない11。
ヒトやマウスの白血病細胞株におけるHOX遺伝子の活性化の細胞系統特異的パターンの実証は、HOX遺伝子発現が正常な造血分化を制御できるという仮説を支持している21。 HOXAおよびHOXB遺伝子座に位置するHOX遺伝子の発現変化は、しばしば白血病の発症に関与している。 LTR/HOXB8コンストラクトを正常骨髄細胞に感染させると、IL-3遺伝子の作用とともに、マウスの骨髄性白血病を誘導することができた24。
ヌクレオポリン遺伝子NUP98とHOXA9遺伝子のフレーム内融合が、骨髄性白血病と転座t(7;11)を持つ3人の患者で示された25。 あるタンパク質の転写活性化ドメインと別のタンパク質のDNA結合ドメインからなるキメラ融合タンパク質は、高い発がん性を示す。 また、PBX1とE2A、HRXと核蛋白の融合は、HOX遺伝子の配列特異的結合を変化させ、ホメオ蛋白を別のターゲットに誘導し、白血病発症を誘導する19。 HOXC遺伝子座は、主にリンパ腫に関与している。 HOXC4、C5、C6は非ホジキンリンパ腫で発現し、T細胞およびB細胞非ホジキンリンパ腫の両方でタイプおよび部位に限定された発現パターンを示す3。
HOX遺伝子の発現は、原発性固形癌（腎臓、結腸、乳房、前立腺、小細胞肺癌）では、対応する正常成人の臓器と比較して大きな違いが検出される7,20。 ホメオボックス遺伝子HSIX1をMCF7細胞で過剰発現させると、HOXと同様にX線照射に対するG2細胞周期チェックポイントが阻害されることがわかった10。 さらに、HSIX1はHOX11と同様に、がんにおいて異常発現していることがわかった。 HSIX1の過剰発現は、原発性乳房病変の44％、転移性乳房病変の90％で観察され、HSIX1が乳がんの進行に関与している可能性が示唆されている11。 乳腺では、思春期から成熟期にかけて活性化するHOXC6転写産物が、ステロイドホルモンの負の制御のためか、妊娠中は沈黙し、乳腺癌でも不活性である12.
他の新生物でも、HOX遺伝子の発現が報告されている。 例えば、腎臓腺癌は一貫してHOXA9遺伝子を発現し、HOXD10またはHOXC930のいずれかを発現することは稀である。 HOXB6、HOXB8およびHOXC9は、結腸癌の進化の様々な段階で誤って発現している37。 HOXB7は正常なメラノサイトでは不活性であるが、メラノーマでは活性化される5。 マウス皮膚では、HOXA6, A7, B7が乳頭腫で同定されたが、正常皮膚では同定されなかった6。 HOXC6、D1、D8は、ヒト神経芽細胞腫細胞で発現している8。 最後に、骨肉腫では、HOXC6の発現は、TGF-bスーパーファミリーのメンバーによって制御されているようである18。
発生と癌はどちらも細胞増殖と細胞分化を伴うので、関連性があると予想される。 ホメオボックス遺伝子は発生過程の生物で最初に報告され、現在では多くの種類の癌で発現していることが認識されている。 正常組織と腫瘍組織での発現パターンの違いを明らかにし、発がんとの関連を明らかにすることが必要です。 また、口腔癌を含む新生物において、これらの遺伝子の発現を調節することの意義もさらに明らかにされなければならない。
本研究は、FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo から Grants 97/13228-5 および 01/13644-6 の助成を受けたものである。
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