1861年にアメリカの南北戦争が勃発するまでに、エーテルもクロロホルムも外科麻酔の方法として数年間使用されてきた。 どちらの麻酔薬も同時期（1840年代）に開発されたが、作用が早く、不燃性であったクロロホルムの方がすぐに広く使われるようになった。 南北戦争中、エーテルと特にクロロホルムは軍医にとって不可欠な道具となり、北軍・南軍の負傷兵に対して何万という切断術などが行われた。 エーテルは無色透明の可燃性の液体で、気化すると痛みを和らげますが、患者の意識は残ったままです。 1842年、ジョージア州の医師クロフォード・ウィリアムソン・ロングは、患者のジェームズ・M・ベナブルの首から腫瘍を取り除くためにエーテルを使用し、手術中の全身麻酔薬として使用した最初の医師となった
ロングが実験の結果を公表したのは1848年になってからで、その頃にはすでにボストンの歯科医ウィリアム・T・G・モートンが、効果的な手術麻酔として初めてエーテルを公に使って有名になっていた。 同僚のホレス・ウェルズが麻酔薬として亜酸化窒素を宣伝して失敗したのを見て、モートンはエーテルの可能性に注目したのです。 1842年3月30日、彼はマサチューセッツ総合病院で、外科医が患者の顎の腫瘍を摘出する前に投与した。 1831年、アメリカの化学者サミュエル・ガスリー博士が、安価な殺虫剤をつくろうと、ウィスキーと塩素化石灰を組み合わせて調製したのが最初とされる。 1847年、スコットランドの医師ジェームス・ヤング・シンプソン卿が、甘い香りのする無色透明の不燃性の液体を麻酔薬として初めて使用した。 クロロホルムをスポンジや布に垂らして蒸気を吸わせると、中枢神経系に麻薬作用があり、その作用は比較的早く現れるとされた
その一方で、エーテルよりも危険性が高く、その投与には医師の熟練が必要だった。 1848年に15歳の少女が死亡したのを皮切りに、クロロホルムによる死亡事故が報告されるようになった。 有効量（手術中に患者の意識を失わせる程度）と肺を麻痺させて死に至らしめる量を見分けるには、技術と注意が必要だったのです。 死亡事故は広く知られるところとなり、その危険性から、手術に臨む患者の中には麻酔を拒否し、痛みに耐える者もいた。 それでもクロロホルムの使用は急速に広まり、1853年にはイギリスのヴィクトリア女王が第8子レオポルド王子を出産する際に投与されたことで有名である。 南北戦争の頃には多くの軍医や看護婦がエーテルを使用した経験を持っていたが、クロロホルムはその即効性と1850年代のクリミア戦争での使用に関する多くの報告により、この戦争でより一般的になった。 南北戦争中、クロロホルムは切断などの痛みや外傷を軽減するために、利用できる限り使用された。
その後、より安全で効果的な吸入麻酔薬の開発により、エーテルやクロロホルムの使用は減少し、今日では手術に使用されることはない。 特にクロロホルムは20世紀に入り、実験用のマウスやラットの摂取により発がん性があることが明らかになった。 現在では、主にエアロゾルの噴射剤や冷媒に使われるフルオロカーボンの製造に使われている。また、咳止めや風邪薬、歯磨き粉やマウスウォッシュなどの歯科用品、外用リニメントなどにも含まれている
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