Insuficiencia hepática aguda, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática aguda

Insuficiencia hepática aguda

Sinónimos

Insuficiencia hepática fulminante, Insuficiencia hepática aguda

Condiciones relacionadas

Lesión hepática aguda

Sobredosis de fármacos

Transplante de hígado

Descripción del problema

La insuficiencia hepática aguda se caracteriza por la aparición de una lesión hepática aguda, disfunción hepatocelular, encefalopatía hepática (cualquier grado) y coagulopatía (INR>1.5), todo ello en un plazo de 26 semanas, en un paciente con una función hepática previamente normal.

Independientemente de la causa, las características clínicas típicas incluyen síntomas inespecíficos como malestar general, fatiga, náuseas, vómitos que se desarrollan en una persona previamente sana, a los que sigue la ictericia, la rápida aparición de alteraciones del estado mental y, finalmente, el coma.

En general, los pacientes con insuficiencia hepática fulminante pueden deteriorarse muy rápidamente; por lo tanto, se aconseja el ingreso en la UCI en el momento del diagnóstico, preferiblemente en un centro de trasplantes, especialmente cuando el paciente tiene un grado avanzado de encefalopatía.

Manejo de urgencia

La causa de muerte en pacientes con insuficiencia hepática fulminante es el edema cerebral y la hernia cerebral.

Se deben realizar o considerar las siguientes medidas:

• Medidas generales como elevar la cabecera de la cama hasta un ángulo de 30 grados y mantener el cuello del paciente en posición neutra

• Intubación endotraqueal para la encefalopatía de grado III y IV

• Minimizar la estimulación, incluyendo la aspiración de la vía aérea.

• Evitar la hipolemia y la hipervolemia.

• Evitar la hipercapnia y la hipoxia.

• Mantener la presión intracraneal <15mmHg si se dispone de un monitor de PIC.

• Mantener la presión de perfusión cerebral >50mmHg.

• Si no se dispone de monitorización de la PIC, utilizar otras medidas sustitutivas como mantener la SVJO2 entre 55% y 85% o la diferencia de O2 A-V entre 4 y 6, o el Doppler transcraneal seriado.

• Uso adecuado de sedantes y analgésicos

En los casos de hipertensión intracraneal/edema cerebral probados, debe hacerse o considerarse lo siguiente:

• Bolos de manitol 0.5-1g/Kg de peso corporal siempre que la osmolaridad sérica sea <320mosm/L

• Inducción de hipotermia moderada a 32-33 grados C

• Mantener el nivel de sodio sérico de 145-155mEql/L utilizando solución salina hipertónica intravenosa.

• Induce, con propofol o pentobarbital titulado a la supresión de ráfagas de 5-10 ciclos por segundo

• Puede considerarse la indometacina 25mg en bolo intravenoso

• Plasmaféresis

• Hepatectomía total como puente al trasplante

Diagnóstico

El diagnóstico de la insuficiencia hepática aguda consiste en cumplir con las características clínicas además de las pruebas de laboratorio e imagen de apoyo. Como se mencionó anteriormente, la historia debe incluir el inicio agudo (<26 semanas) de la lesión hepática asociada con coagulopatía y encefalopatía. Pregunte también por los antecedentes de intoxicación por paracetamol, hepatitis vírica, embarazo, reacción a fármacos, ingestión de toxinas como setas (
Amanita phalloides) o productos de herbolario.

Los datos de laboratorio de apoyo al diagnóstico incluyen INR>1.5, elevación de la bilirrubina, AST y ALT de cualquier grado, acidosis e hipoglucemia.

Cuando se sospecha una insuficiencia hepática aguda, deben realizarse pruebas de cribado comunes, que pueden incluir las siguientes.

• Panel de función hepática (bilirrubina, AST, ALT, ALP, albúmina)

• PT, INR, PTT

• CBC

• Electrolitos, Cr

• Gases sanguíneos arteriales/lactato

• Nivel de acetaminofeno, examen toxicológico

• Serología viral aguda incluyendo EBV, CMV, HSV, hepatitis A y B

• Prueba autoinmune (ANA, ASMA, AMA)

• AFP

• Ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina

La biopsia hepática, aunque controvertida, puede ser útil en ciertos casos para determinar el grado de necrosis hepática y dilucidar la causa. Un grado de necrosis superior al 70% en una muestra de biopsia hepática se asocia a una mortalidad de casi el 90% sin trasplante de hígado. Si se realiza una biopsia hepática, se prefiere la vía transyugular, debido a la coagulopatía.

En los pacientes encefalopáticos, se puede realizar un TAC craneal para descartar otras causas de patología intracraneal. No es una prueba sensible para el edema cerebral pero sí es específica. (Figura 1)

Figura 1.

La ecografía de abdomen con Doppler puede ayudar al diagnóstico de trombosis vascular como la trombosis de la vena hepática (síndrome de Budd-Chiari).

La radiografía de tórax y el ECG deben comprobarse como referencia.

La tomografía computarizada del abdomen y la pelvis puede ayudar en el diagnóstico de enfermedades infiltrativas que afectan al hígado, como el linfoma, el tumor metastásico y la necrosis hepática.

La RMN del cerebro con difusión es útil en la evaluación del grado de edema cerebral; sin embargo, los pacientes no suelen estar estables para acudir a las pruebas.

Otros posibles diagnósticos

Es importante diferenciar la insuficiencia hepática aguda (FHF) de afecciones similares como la hepatitis aguda grave, en cuyo caso no hay encefalopatía. También la hepatopatía aguda sobre crónica puede presentarse de forma similar, pero ocurre en pacientes con una enfermedad hepática preexistente.

Tratamiento específico

El tratamiento óptimo de la insuficiencia hepática aguda debe realizarse en la UCI, preferiblemente en un centro de trasplantes. Dado que el hígado puede regenerarse, el tratamiento puede limitarse a medidas generales de apoyo. Sin embargo, puede ser necesario el trasplante de hígado para los pacientes que se deterioran rápidamente.

Es importante tratar las condiciones específicas que condujeron a la insuficiencia hepática aguda.

• Todos los pacientes con insuficiencia hepática aguda deben comenzar a recibir N-acetilcisteína (NAC), tanto si está relacionado con el paracetamol como si no. La NAC es un antídoto específico para el paracetamol, y si se administra en las primeras 8-10 horas tras la sobredosis aguda, repone las reservas de glutatión y previene el desarrollo de hepatotoxicidad. La duración de la NAC no está bien establecida. Algunos sugieren utilizarla hasta que el INR se normalice. Sin embargo, se ha demostrado que el uso prolongado de NAC perjudica la regeneración del hígado en estudios con animales.

• En la insuficiencia hepática aguda secundaria al virus del herpes simple, debe utilizarse aciclovir o ganciclovir intravenoso. Por lo general, esto se inicia hasta que la serología del VHS vuelve a ser negativa.

• En la intoxicación por hongos, se han notificado beneficios con el uso de la penicilina G o la silibinina, especialmente cuando se utilizan pronto después de la ingestión de hongos.

• En la insuficiencia hepática aguda por la enfermedad de Wilson, el intercambio de plasma con plasma fresco congelado es una forma eficaz de eliminar el cobre. Sin embargo, estos pacientes acaban necesitando un trasplante de hígado. También pueden utilizarse agentes quelantes como la penicilamina, la hemofiltración o la diálisis de albúmina.

• En el fallo hepático agudo por hepatitis autoinmune, puede considerarse el uso de metilprednisona o de un agente inmunosupresor, aunque su papel no ha sido bien establecido.

• El parto es el tratamiento de elección para las pacientes con hígado graso agudo del embarazo o síndrome HELLP.

• La quimioterapia urgente está indicada para el fallo hepático agudo causado por la infiltración de un linfoma.

El manejo del edema cerebral se mencionó anteriormente en la sección Tratamiento de emergencia.

Es esencial tratar agresivamente la encefalopatía, apuntando a los niveles elevados de amoníaco, ya que ha habido una buena correlación entre un nivel elevado de amoníaco de >150 y el desarrollo de edema cerebral.

• La lactulosa por vía oral o enema se utiliza habitualmente como terapia de primera línea a pesar de la falta de su efecto sobre la supervivencia.

• Se utilizan antibióticos como el metronidazol, la neomicina o la rifaximina, que se dirigen contra la flora intestinal productora de amoníaco.

• En el tratamiento de la encefalopatía hepática pueden considerarse los probióticos, la acarbosa, el aspartato de ornitina y el benzoato de sodio.

• Por último, debe iniciarse la nutrición enteral sin restricción de proteínas.

• El flumazenil se ha utilizado para proporcionar una mejora a corto plazo en la encefalopatía.

El manejo de la coagulopatía con plasma fresco congelado o vitamina K o Novo VII no está indicado a menos que se planifique un procedimiento invasivo como la colocación de un monitor de PIC.

El INR es un buen indicador de la función del hepatocito, y la mejora del INR sin corrección externa suele indicar regeneración hepática y recuperación espontánea.

Los pacientes con insuficiencia hepática aguda suelen tener afectados otros sistemas orgánicos, como:

1. Sistema respiratorio: Los pacientes con insuficiencia hepática aguda pueden desarrollar progresivamente lesión pulmonar aguda y SDRA. El mecanismo incluye la injuria pulmonar directa a través de la aspiración en pacientes encefalopáticos o relacionada con el síndrome de respuesta inflamatoria severa que puede causar lesión pulmonar secundaria. No se puede recomendar una estrategia de protección pulmonar con un volumen tidal bajo y una PEEP alta debido a la hipercapnia asociada que tendrá un resultado adverso en la PIC. En estos pacientes, es imprescindible evitar la hipercapnia y se pueden considerar intervenciones como la ECMO. Sin embargo, intervenciones como la ventilación en decúbito prono se han utilizado con éxito en nuestra institución siempre que la cabeza se mantenga en la línea media y se utilice un Trendelenberg inverso a 30 grados.

2. Sistema cardiovascular: Los pacientes con insuficiencia hepática aguda se comportan típicamente como los pacientes con shock séptico, con vasodilatación severa, alto gasto cardíaco y una baja resistencia vascular sistémica. Se cree que la vasodilatación se debe a los mediadores inflamatorios y a las citoquinas.

3. Sistema renal: La insuficiencia renal aguda puede complicar el curso hasta en un 50-70% de los pacientes con insuficiencia hepática aguda.

La etiología de la insuficiencia renal es multifactorial e incluye la NTA, el síndrome hepatorrenal y el efecto tóxico directo de los agentes etiológicos responsables de la insuficiencia hepática. Se recomienda la introducción temprana de la terapia de reemplazo renal, preferiblemente mediante CVVH. La CVVH proporciona un manejo hemodinámico y de fluidos más suave y su uso puede evitar el cambio rápido de fluidos y los cambios bruscos de la PIC que pueden asociarse a la diálisis intermitente.

4. Sistema endocrino: El control glucémico es vital es pacientes con encefalopatía avanzada. El objetivo es mantener la euglucemia y la nutrición debe iniciarse lo antes posible.

5. Sepsis: Los pacientes con insuficiencia hepática aguda tienen alterada la resistencia del huésped y corren mayor riesgo de sufrir infecciones bacterianas y fúngicas. Esto se debe probablemente a la disminución de la función reticuloendotelial hepática y de la actividad opsónica, a la función defectuosa de los leucocitos polimorfonucleares y al deterioro de la inmunidad celular y humoral. Por lo general, ponemos a los pacientes en tratamiento con antibióticos de amplio espectro y antifúngicos durante su enfermedad aguda.

Fármacos y dosis

NAC 150mg/Kg en 15 minutos, seguido de 50mg/Kg administrados en 4 horas, seguido de 100mg/Kg durante 16 horas

Penicilina G 250mg/Kg/día

Silibinina 20-50mg/Kg/hr para un total de 1400mg al día durante 3-4 días

Aciclovir 5-10mg/Kg cada 8 horas por vía intravenosa

Ganciclovir 5mg/Kg dos veces al día por vía intravenosa

Lactulosa 30gm cada 2 horas por vía enteral o 300gm cada 4-6 horas por vía rectal

Metronidazol 500mg al día por vía oral

Neomicina 4-12gm al día por vía oral

Rifaximina 1100mg al día por vía oral

Se ha demostrado que el uso de dispositivos de soporte hepático artificial y bioartificial mejora los índices bioquímicos y fisiológicos del hígado sin que mejore la supervivencia libre de trasplante o global. El MARS y el Prometheus son ejemplos de sistemas artificiales utilizados.

Los sistemas bioartificiales pueden utilizar células de hepatocitos porcinos o de blastoma humano, y actualmente se están evaluando para establecer su papel en el fallo hepático agudo.

Monitorización, seguimiento y disposición de la enfermedad

Es esencial monitorizar a los pacientes en las UCI especializadas. La monitorización frecuente de los gases sanguíneos arteriales, el lactato arterial, el INR, las pruebas de función pulmonar, los electrolitos y la osmolaridad son útiles para guiar la terapia.

Los pacientes con encefalopatía avanzada (grado III o IV) suelen requerir intubación y monitorización de la presión intracraneal, ya sea directamente a través de monitores de PIC o monitorización mediante métodos sustitutos para la medición del flujo sanguíneo cerebral.

Ha habido un amplio debate respecto a la colocación de monitores de PIC y, en su caso, de qué tipo (intraparenquimatoso o epidural). El hecho de que la monitorización de la PIC nunca haya demostrado mejorar el resultado en pacientes con FHF ha hecho que los neurocirujanos sean reacios a colocarlos en esta población de pacientes de alto riesgo que presentan una coagulopatía significativa.

Es nuestra práctica colocar un catéter en la arteria pulmonar para monitorizar el gasto cardíaco/volumen sistólico y las presiones de la arteria pulmonar.

Recientemente, se han utilizado monitores menos invasivos que miden la variación de la presión del pulso para la respuesta al volumen. Los dispositivos de monitorización hemodinámica nos ayudarán a elegir agentes para aumentar la presión arterial media. Por ejemplo, si el gasto cardíaco es bajo en un paciente con hipotensión, la elección del agente será un agonista B1 en lugar de un agente alfa puro.

Además, con frecuencia colocamos un catéter de bulbo yugular para obtener SVJO2 que ayudará a evaluar el flujo sanguíneo cerebral e indicará el estado de hiperemia o isquemia. Este método supone que el metabolismo cerebral del oxígeno permanece constante.

El Doppler transcraneal (DTC) se utiliza como medida sustitutiva de la presión intracraneal, asumiendo que el diámetro de la arteria cerebral media es constante.

Patofisiología

El hígado es responsable de muchas funciones vitales. Un insulto abrupto al hígado conducirá a un deterioro de la función hepática, y esto se manifiesta por encefalopatía, coagulopatía, hipoglucemia, acidosis, edema cerebral y, finalmente, fallo orgánico múltiple.

Una amplia variedad de sustancias, entre las que se encuentran el amoníaco, la glutamina, el ácido graso libre, los ácidos biliares y las sustancias similares a las benzodiacepinas, pueden provocar encefalopatía hepática, por los siguientes mecanismos:

– Efecto celular directo

– Desajuste metabólico

– Conversión en falsos neurotransmisores

La muerte se produce por un edema cerebral, que se cree que se debe al amoníaco, que provoca un edema cerebral tanto citotóxico como vasogénico debido al fallo energético cerebral, a la excesiva acumulación intracelular del osmolito glutamina y a la alteración de la proteína de membrana integral acuaporina-4. Un nivel elevado de amoníaco se asocia con un mayor riesgo de edema cerebral y hernia en pacientes con insuficiencia hepática aguda.

Cada una de las diferentes etiologías de la insuficiencia hepática aguda tiene su propio mecanismo que conduce a la lesión hepática aguda:

1) Toxicidad por paracetamol

Es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos y representa casi el 50% de los casos. La hepatotoxicidad suele desarrollarse entre 1 y 2 días después de la sobredosis y la ALT y el INR suelen alcanzar su máximo alrededor del tercer día. El aumento continuado de la ALT más allá del tercer día se asocia a una tasa de mortalidad del 90%. El paracetamol sufre un metabolismo de fase 1 por parte de las enzimas del citocromo P450 (2E1) hepático (CYP2E1) para dar lugar al compuesto intermedio tóxico NAPQI, que es rápidamente desintoxicado por el glutatión hepático. En una situación de sobredosis, el NAPQI no conjugado se acumula y causa necrosis hepatocelular.

La variabilidad genética dentro de la población que afecta a la expresión de las citocinas factor de necrosis tumoral alfa también se ha implicado en la determinación de la gravedad de la reacción al medicamento relacionada con el paracetamol.

2) Reacción idiosincrásica a fármacos

El daño hepático inducido por fármacos es una causa significativa de muerte en la insuficiencia hepática aguda en los países occidentales. La lesión hepatocelular es frecuente en los pacientes más jóvenes, mientras que el cuadro colestásico es más frecuente en los ancianos. La mayoría de las reacciones a fármacos se deben a agentes únicos. Por lo general, las mujeres predominan entre los pacientes con lesiones farmacológicas idiosincrásicas, además de los pacientes con edades extremas, función renal anormal, obesidad, enfermedad hepática preexistente y uso simultáneo de otros fármacos hepatotóxicos. La mayoría de las reacciones se producen en las 4-6 semanas siguientes al inicio del tratamiento y están mediadas inmunológicamente por el propio fármaco o por sus metabolitos. Existen varios mecanismos, como la alteración de la homeostasis del calcio intracelular, la lesión de las bombas de transporte canalicular, la lesión inmunológica mediada por células T y la inhibición de la beta-oxidación mitocondrial. Los fármacos más comunes implicados son la isoniazida, la pirazinamida, los antibióticos (amoxicilina-clavulina, tetraciclina y macrólidos), los anticonvulsivos, los antidepresivos, los AINE y el halotano. Por último, también están implicados los medicamentos a base de hierbas y ciertos suplementos dietéticos.

3) Hepatitis vírica

Sigue siendo la causa identificable más común de insuficiencia hepática aguda en todo el mundo, con considerables variaciones geográficas. El virus de la hepatitis B es común en el Lejano Oriente, y el virus de la hepatitis E es común en el subcontinente indio. En Estados Unidos, el ~12% de los casos remitidos para trasplante de hígado se deben a la hepatitis A y B, aunque sólo el 0,2-0,4% de los pacientes con hepatitis A presentan fallo hepático agudo, y el 1-4% con hepatitis B.

La infección por hepatitis A en pacientes con una enfermedad hepática preexistente puede provocar un fallo hepático agudo; por lo tanto, es importante ofrecer la vacunación contra la hepatitis A a este grupo de pacientes.

La infección por hepatitis B puede deberse a una infección primaria aguda por el VHB, a la reactivación de la hepatitis B en la hepatitis B crónica o a la sobreinfección por el virus de la hepatitis D. La infección aguda por hepatitis B se diagnostica por la positividad de los anticuerpos IgM contra el HBcAg.

La coinfección por el VHB y el VHD o la sobreinfección por el VHD en pacientes con hepatitis B crónica también puede causar insuficiencia hepática aguda. La incidencia de la coinfección es mayor cuando hay abuso de drogas intravenosas.

La infección por el VHE se produce en viajeros a zonas endémicas. Las mujeres embarazadas infectadas por el VHE son más propensas a desarrollar insuficiencia hepática aguda.

Otros virus implicados en la insuficiencia hepática aguda son el citomegalovirus (CMV), el herpesvirus humano 6 (HHV-6), el virus de Epstein-Barr (EBV), el virus del herpes simple (HSV), el virus de la varicela-zóster (VZV), el parvovirus B19 en niños, el adenovirus, el paramixovirus, etc.

4) Varios

Otras causas menos frecuentes son la isquemia hepática aguda, el síndrome de Budd-Chiari, la enfermedad veno-oclusiva o una neoplasia asociada a un mal flujo sanguíneo hepático. En raras ocasiones, la enfermedad de Wilson se presenta con insuficiencia hepática aguda, en pacientes sin antecedentes de enfermedad hepática crónica. El hígado graso agudo del embarazo se produce en el tercer trimestre, y el tratamiento de elección es el parto del feto.

Epidemiología

En América del Norte y Europa, la toxicidad del paracetamol es la causa número uno de insuficiencia hepática aguda, seguida de la reacción idiosincrásica a los fármacos, especialmente debido a la INH, la pirazinamida, el ácido valproico y los antibióticos. Otras causas de fracaso hepático agudo son la infección viral aguda por hepatitis B (7%), otras infecciones virales (3%), la hepatitis autoinmune (5%), la hepatitis isquémica (4%) y otras causas diversas como la enfermedad de Wilson o las anomalías hepáticas relacionadas con el embarazo (5%). Hasta el 15% de los casos de insuficiencia hepática aguda son de etiología indeterminada.

En el mundo en desarrollo, incluido el subcontinente indio, la hepatitis vírica sigue siendo la causa más común de insuficiencia hepática aguda.

Tanto el pronóstico como el tratamiento están determinados en parte por la etiología subyacente de la insuficiencia hepática aguda.

Pronóstico

Los pacientes con insuficiencia hepática aguda pueden desarrollar varias complicaciones, como edema cerebral, insuficiencia renal, hipoglucemia y fallo multiorgánico. La única terapia que ha demostrado mejorar el resultado es el trasplante de hígado. Está claro que la decisión de realizar un trasplante de hígado depende de la probabilidad de recuperación hepática espontánea, que puede ser difícil de predecir.

Existen varios criterios pronósticos que actualmente utilizamos para guiar nuestra decisión de trasplantar o no.

La supervivencia de los pacientes con insuficiencia hepática aguda depende de la etiología, la edad, el grado de necrosis hepática, la naturaleza de las complicaciones y la duración de la enfermedad, pero sobre todo del grado de encefalopatía; aquellos con encefalopatía de grado IV tienen un <20% de posibilidades de recuperación espontánea.

Existen varios sistemas de puntuación pronóstica. Sin embargo, ninguno de ellos es perfecto.

Los criterios del King’s College son los más utilizados. Este sistema proporciona una predicción razonable de la probabilidad de muerte y de la necesidad de un trasplante de hígado.

Se ocupa de la insuficiencia hepática debida a la toxicidad por acetaminofeno y no acetaminofeno.

Toxicidad por acetaminofeno:

• Phéter <7,3 independientemente del grado de encefalopatía o

• PT >100 seg (INR >6,5)

• Creatinina sérica >3.4mg/dL

• Pacientes con encefalopatía de grado III o IV

Toxicidad no acetaminofén:

• PT >100 seg (INR >6.5) (independientemente del grado de encefalopatía) o cualquiera de las tres variables siguientes:

  Edad <10 o >40 años

  Hepatitis no A, no B, hepatitis por halotano, reacciones farmacológicas idiosincrásicas

  Jaundice >7 días antes de la aparición de la encefalopatía

  Bilirrubina sérica 17.4mg/dL

  PT >50 seg

APACHE II ha resultado ser igual de preciso para predecir la mortalidad en la insuficiencia hepática inducida por acetaminofeno.

Una biopsia hepática con un 70% de necrosis hepática es discriminante de un 90% de mortalidad.

Otros marcadores incluyen el fosfato >1.2 mmol/L en el día 2 o 3, lactato en sangre >3 mmol/L después de una reanimación adecuada o puntuación del Modelo de Enfermedad Hepática Terminal (MELD) >32.

Consideraciones especiales para los profesionales de enfermería y de la salud aliados.

N/A

¿Cuál es la evidencia?

Cho, SM, Murugan, R, Al-Khafaji, A, Fink, MP, Abraham, E, Vincent, JL, Kochanek, P. «Fulminant hepatic failure». Textbook of Critical Care. 2011. Última revisión exhaustiva actualizada sobre la FHF.

Polson, J, Lee, WM. «Documento de posición de la AASLD: el manejo de la insuficiencia hepática aguda». Hepatology. vol. 41. 2005. pp. 1179-97. Una amplia revisión con muchas referencias relacionadas con el manejo de la insuficiencia hepática aguda.

Tunón, MJ, Álvarez, M, Culebras, JM, González-Gallego, J. «An overview of animal models for investigating the pathogenesis and therapeutic strategies in acute hepatic failure». World J Gastroenterol. vol. 15. 2009. pp. 3086-98. Una revisión exhaustiva de las estrategias de tratamiento actualmente disponibles en modelos animales de insuficiencia hepática aguda.

O’ Grady, JG, Alexander, GJ, Hayllar, KM, Williams, R. «Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure». Gastroenterology. vol. 97. 1989. pp. 439-45. Artículo clásico que estableció los criterios más utilizados del Kings College Criteria para predecir la mortalidad sin trasplante de hígado en una gran cohorte de pacientes con FHF inducida o no por acetaminofeno.

Heard, KJ. «Acetilcisteína para la intoxicación por paracetamol». N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 285-92. Revisión del papel del paracetamol en el tratamiento de la insuficiencia hepática aguda.

Bjerring, PN, Eefsen, M, Hansen, BA, Larsen, FS. «El cerebro en la insuficiencia hepática aguda. Un camino tortuoso desde la hiperamonemia hasta el edema cerebral». Metab Brain Dis. vol. 24. 2009. pp. 5-14. Gran revisión de la patogénesis del edema cerebral en el contexto del FHA.

Dmello, D, Cruz-Flores, S, Matuschak, GM. «Hipotermia moderada con monitorización de la presión intracraneal como paradigma terapéutico para el manejo de la insuficiencia hepática aguda: una revisión sistemática». Intensive Care Med. vol. 36. 2010. pp. 210-3. Una revisión exhaustiva del papel de la hipotermia en el tratamiento del edema cerebral inducido por la insuficiencia hepática aguda.