Hay tres hormonas gonadotróficas: La hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH), producidas por la glándula pituitaria anterior, y la gonadotrofina coriónica humana (hCG), producida por los trofoblastos placentarios. Además de estimular la esteroidogénesis gonadal y la gametogénesis, estas hormonas tienen efectos estimulantes sobre la proliferación de sus células diana. Por lo tanto, es posible que las gonadotrofinas participen en el inicio o posterior crecimiento de los tumores que surgen en sus órganos diana.
Existen tres hormonas gonadotróficas: la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH), producidas por la glándula pituitaria anterior, y la gonadotrofina coriónica humana (hCG), producida por los trofoblastos placentarios. Además de estimular la esteroidogénesis gonadal y la gametogénesis, estas hormonas tienen efectos estimulantes sobre la proliferación de sus células diana. Por lo tanto, es factible que las gonadotrofinas puedan participar en el inicio o posterior crecimiento de los tumores que surgen en sus órganos diana. Las células de la granulosa ovárica y las células de Sertoli testiculares son las células diana clásicas para la acción de la FSH, y las células de la teca, la granulosa y la lútea ováricas y las células de Leydig testiculares las de la LH. Por lo tanto, la acción de la gonadotrofina en el ovario y los testículos podría ser directa o a través de enlaces paracrinos que responden a la estimulación de la gonadotrofina. Los recientes hallazgos de receptores de gonadotrofinas en tejidos extragonadales normales y tumorales han ampliado el potencial tumorigénico de estas hormonas fuera de sus sitios clásicos de acción dentro de las gónadas.1,2 El propósito de esta revisión es resumir brevemente la información actual sobre el papel de las gonadotrofinas en la tumorigénesis gonadal y extragonadal. Tumores de ovario
El cáncer de ovario es la causa más común de muerte por cánceres ginecológicos en todo el mundo.3 Su etiología sigue sin estar clara, pero es probablemente multifactorial. Dado que los ovarios son el objetivo mejor caracterizado, y fisiológicamente el único indiscutible, de la acción de las gonadotrofinas en la mujer, es natural que la tumorigénesis de este órgano se haya relacionado con sus acciones. Los datos actualmente disponibles se basan, por un lado, en estudios de asociación epidemiológica de los niveles de gonadotrofinas con la aparición de cáncer de ovario y, por otro, en estudios de laboratorio que demuestran la expresión y las acciones de los receptores de gonadotrofinas en los tejidos y células tumorales.
Datos epidemiológicos sobre los niveles de gonadotrofinas y el cáncer de ovario
La «teoría de las gonadotrofinas» sobre el origen del cáncer de ovario existe desde hace mucho tiempo, pero debido a la variabilidad de las pruebas sigue siendo hipotética y controvertida.4,5 Tanto los niveles endógenos elevados de gonadotrofinas en condiciones como la posmenopausia, las ovulaciones incesantes y el síndrome de ovario poliquístico como la exposición a gonadotrofinas exógenas durante el tratamiento de la infertilidad se han asociado a un mayor riesgo de cáncer de ovario. Una advertencia importante para llegar a conclusiones válidas es que ha sido difícil diferenciar los efectos de las gonadotrofinas de los del fenotipo basal de las pacientes; la infertilidad en sí misma es un factor de riesgo independiente para el cáncer de ovario.
El estudio más reciente sobre este tema se llevó a cabo en Suecia5 en 2.768 mujeres tratadas entre 1961 y 1975 con gonadotrofinas o citrato de clomifeno, este último induciendo un aumento de la secreción endógena de gonadotrofinas. No se encontró un aumento global de la frecuencia de los cánceres de ovario invasivos, pero en las mujeres tratadas debido a trastornos no ovulatorios, el riesgo fue elevado (odds ratio 5,89, intervalo de confianza del 95%: 1,91-13,75), y el riesgo fue mayor con el clomifeno que con las gonadotrofinas. Aunque los autores hacen hincapié en la precaución a la hora de interpretar los resultados, consideran que está justificada la realización de más investigaciones sobre la seguridad a largo plazo de los modernos tratamientos hormonales de la infertilidad. Esto es especialmente importante a la luz de los actuales tratamientos con gonadotrofinas de la fecundación in vitro (IFV), en los que las dosis hormonales utilizadas son mucho más elevadas que en el estudio sueco, que se basó en datos históricos.
Además del tratamiento con gonadotrofinas exógenas, otros modos potenciales de implicación de las gonadotrofinas en la tumorigénesis ovárica incluyen el posible papel de los niveles endógenos de gonadotrofinas normales o elevados tras la menopausia,6 y la posibilidad de que la supresión de la secreción endógena de gonadotrofinas pueda ofrecer una opción de tratamiento. Los datos epidemiológicos, incluido el papel del uso de anticonceptivos orales, el embarazo y, posiblemente, la lactancia, que suprimen la exposición de la mujer a la LH y la FSH, apoyan una asociación entre los niveles de gonadotrofina y el cáncer de ovario.7 Sin embargo, los estudios de casos y controles sobre el valor pronóstico de las concentraciones de FSH previas al diagnóstico en el riesgo de cáncer de ovario proporcionaron pruebas negativas, mostrando tanto en mujeres pre como posmenopáusicas, que los niveles elevados de FSH podrían ser de hecho protectores.8-10 Estos datos son coherentes con el hallazgo de una asociación entre la terapia hormonal sustitutiva (THS) y el aumento del riesgo de cáncer de ovario, ya que los niveles de gonadotrofinas también se suprimen en esta condición.11 Por lo tanto, las gonadotrofinas pueden estar implicadas en la patogénesis del cáncer de ovario, pero de forma opuesta a la propuesta originalmente. No se sabe cómo la FSH podría ser protectora, pero podría ser un signo de menor actividad endocrina en los ovarios de menor riesgo. Por otra parte, el mayor riesgo de supresión de gonadotrofinas en la THS también podría sugerir un papel protector activo de la FSH.
En general, la relación entre los tratamientos de infertilidad con gonadotrofinas y el cáncer de ovario sigue siendo controvertida y débil,12 y lo mismo ocurre con los datos asociativos sobre el papel de los niveles de gonadotrofinas endógenas.9,10,13
Datos in vitro sobre los efectos de las gonadotrofinas en el cáncer de ovario
¿Podemos obtener información útil sobre el papel de las gonadotrofinas a partir de los datos in vitro sobre las células epiteliales de superficie del ovario (OSE) normales y sus formas malignas? El OSE es el lugar de origen de la mayoría de las neoplasias ováricas y no se considera una diana clásica para las gonadotrofinas (las dianas clásicas son las células de la granulosa para la FSH y las células de la teca y lútea para la LH). No obstante, las células normales y malignas de la OSE expresan ambas formas de receptores de gonadotrofinas,14-17 pero los resultados sobre los efectos de estas hormonas en el crecimiento de la OSE han sido variables y contradictorios. Aproximadamente la mitad de los tumores primarios de OSE expresan uno o ambos receptores de gonadotrofinas (véase la Tabla 1).18 Se ha demostrado que la FSH y la LH estimulan la incorporación de timidina en las células de OSE, activan la vía de señalización clásica del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) de las gonadotrofinas e inhiben la apoptosis.16,19,20 En las células de OSE, ambas gonadotrofinas también regulan al alza la expresión de los receptores del factor de crecimiento epidérmico y endotelial vascular, importantes mediadores de la estimulación de la proliferación celular y la angiogénesis tumoral.21-23 Además, se ha demostrado que la hCG es antiapoptótica, posiblemente a través de la regulación de la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 1.24 Se ha descubierto que la sobreexpresión de los receptores de FSH en las células de OSE aumenta su crecimiento y activa cascadas de señalización potencialmente oncogénicas.25,26 Se han encontrado más pruebas de los efectos directos de la FSH sobre las OSE en los perfiles de expresión génica, pero no está claro si la expresión génica alterada es indicativa de la supresión o la estimulación del crecimiento celular.27 En conjunto, los numerosos hallazgos in vitro demuestran los efectos estimuladores del crecimiento, antiapoptóticos y angiogénicos de las gonadotropinas en las células OSE normales y malignas. Sin embargo, la relación entre estos hallazgos in vitro y las observaciones clínicas en el cáncer de ovario humano sigue siendo débil.
Efecto terapéutico de la ablación de gonadotrofinas en el cáncer de ovario
Una revisión reciente resumió los resultados de la supresión de gonadotrofinas con agonistas de la GnRH en el cáncer de ovario epitelial refractario o recurrente.28 En estos 11 pequeños ensayos (total n=369), las tasas de respuesta oscilaron entre el 0 y el 22%. Se concluyó que los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) pueden proporcionar una modesta eficacia como terapia de rescate en pacientes con enfermedad recidivante, y en algunos casos pueden proporcionar una estabilización de la enfermedad a largo plazo. Los nuevos antagonistas de la GnRH pueden ofrecer un tratamiento más eficaz debido a su supresión más efectiva de la FSH,29 pero aún no existen datos sobre dicho tratamiento.
Los tumores de células del estroma del cordón sexual, incluidos los tumores de células de la granulosa (TCG), son un pequeño subgrupo de tumores ováricos de los cuales los TCG son la forma más común (aproximadamente el 5% de los cánceres de ovario). Dado que las células de la granulosa normales son objetivos de la acción de las gonadotrofinas, es posible que los TCG también respondan directamente a las gonadotrofinas. De hecho, los perfiles de expresión génica de las células de la granulosa demuestran la regulación ascendente inducida por la gonadotrofina de genes con potencial oncogénico.30 Sin embargo, los pocos ensayos de tratamiento pequeños con agonistas de la GnRH para la supresión de la secreción de gonadotrofina han dado resultados modestos.31-34 Curiosamente, esta modalidad de tratamiento lógico para los TCG no ha sido ampliamente estudiada.
La mejor evidencia para la teoría de la gonadotrofina de la patogénesis del cáncer de ovario sería una respuesta terapéutica positiva a la terapia de ablación de gonadotrofina. Desgraciadamente, los resultados de los ensayos clínicos de tratamiento con análogos de la GnRH, ya sea solos o en diversas combinaciones de tratamiento, han sido, en el mejor de los casos, prometedores.35-38 Si la teoría de las gonadotrofinas es cierta, el papel de las gonadotrofinas es más probable en la inducción inicial y el crecimiento temprano de los tumores. Sin embargo, cuando han alcanzado la fase en la que pueden ser diagnosticados, la dependencia de las gonadotrofinas puede haberse perdido ya y la ablación de las gonadotrofinas puede dejar de ser eficaz.
Otra estrategia para explotar la expresión del receptor de gonadotrofinas en los tumores de ovario ha sido utilizarlo como señuelo para dirigir las moléculas de gonadotrofinas unidas con compuestos terapéuticos a las células tumorales. Se han realizado intentos exitosos en experimentos con animales con conjugados de hCG- doxorrubicina39 y hCG-hecato40 . Estos prometedores hallazgos están pendientes de verificación en condiciones clínicas.
En resumen, a pesar de la indiscutible expresión de receptores de gonadotrofinas en una gran proporción de células de cáncer de ovario, tanto de origen epitelial de superficie como del estroma del cordón sexual, así como de los efectos documentados de las gonadotrofinas in vitro sobre diversas vías de señalización oncogénica y antiapoptótica, los resultados de las terapias de ablación de gonadotrofinas han sido modestos. Si las gonadotrofinas son importantes en la patogénesis de los tumores de ovario, parece que lo son más en los pasos iniciales del proceso. Más adelante, cuando se diagnostican y tratan los tumores, la dependencia de las gonadotrofinas puede haberse perdido. Aunque el cáncer de ovario es una neoplasia endocrina, y las gonadotrofinas pueden desempeñar algún papel en su patogénesis, los mehanismos hormonales más críticos en su patogénesis siguen sin estar claros. Curiosamente, no se dispone de datos sobre la expresión de los receptores de gonadotrofinas en los tumores testiculares humanos. Tumores extragonadales
Varios tejidos extragonadales normales y tumorales expresan receptores de gonadotrofinas, especialmente los de LH/hCG.1,18 Por lo tanto, es natural que se hayan propuesto acciones directas de las gonadotrofinas en estos tumores, así como la ablación de gonadotrofinas para su tratamiento. Sin embargo, estos hallazgos a menudo se ven confundidos por el hecho de que lo que parece ser un efecto directo de la gonadotrofina en realidad ocurre a través de la esteroidogénesis gonadal estimulada por la gonadotrofina.
Tumores uterinos
Varios estudios han demostrado la expresión de receptores de LH/hCG (LHCGR) en el endometrio normal, el miometrio, los vasos uterinos y las trompas de Falopio.1 El cáncer de endometrio expresa LHCGR tanto a nivel de ARN mensajero (ARNm) como de proteínas (véase la Tabla 2), y un estudio incluso demostró la invasión de células tumorales dependiente de LH in vitro.41 Dado que estos tumores también expresan las subunidades de hCG,42 es posible que exista, al menos en un subgrupo de ellos, un circuito autocrino de hCG/LHCGR que estimule el crecimiento celular. Arcangeli et al.43 revisaron recientemente los siete estudios existentes sobre la terapia del cáncer de endometrio con agonistas de la GnRH, y concluyeron que los resultados son contradictorios. Debido a la gran variabilidad en el nivel de expresión de LHCGR, los autores plantearon la hipótesis de que sólo las pacientes con altos niveles de receptores podrían beneficiarse de la terapia de supresión de gonadotrofinas. Por otra parte, debido a la posibilidad de estimulación autocrina del LHRGR a través de la hCG expresada en el tejido tumoral, la supresión de las gonadotrofinas endógenas podría ser ineficaz, requiriendo la acción de una molécula antagonista de las gonadotrofinas.
Tumores de mama
Se ha demostrado que el LHCGR se expresa en el tejido mamario normal y neoplásico44,45 y en líneas celulares de cáncer de mama.44,46-48 Debido al efecto protector de la paridad en el cáncer de mama, se ha planteado la hipótesis de que las hormonas del embarazo, incluida la hCG, proporcionan un efecto protector. En contraste con los efectos tumorigénicos de las gonadotrofinas en otros órganos, la mayoría de las observaciones muestran que la hCG tiene efectos inhibidores del crecimiento y apoptóticos en las células de cáncer de mama humano.49 La importancia clínica de estos hallazgos es incierta, porque un estudio sistemático reciente sobre 1.551 muestras de tejido de cáncer de mama y 42 líneas celulares de cáncer de mama mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) cuantitativa mostró que sus niveles de expresión de LHCGR eran indetectables o muy bajos.50 Por lo tanto, sobre la base de este estudio, la acción directa de la LH o la hCG en el tejido mamario humano, ya sea normal o maligno, parece poco probable, y el papel de las gonadotropinas, incluido el efecto de la hCG durante el embarazo, en la biología del tejido mamario normal o maligno es más probable que sea indirecto a través de los efectos sobre la función ovárica. El papel de la hCG en la tumorigénesis se discute con más detalle a continuación.
Tumores de próstata
Los tejidos de la hiperplasia prostática benigna y del cáncer de próstata humanos expresan LHCGR y FSHR (ver Tabla 2). La expresión de FSHR, en particular, es interesante porque la terapia endocrina estándar actual del cáncer de próstata mediante agonistas de la GnRH sólo suprime la LH, mientras que se produce un rebote de los niveles de FSH tras un descenso inicial.51 Si estos receptores son funcionalmente importantes, lo que se desconoce en la actualidad, el tratamiento con antagonistas de la GnRH puede resultar más eficaz, ya que proporciona una supresión constante de ambas gonadotrofinas.29Tumores suprarrenales
El tejido adrenocortical normal expresa LHCGR, y la glándula suprarrenal es el tejido extragonadal con la mayor evidencia de acciones directas de las gonadotrofinas funcionalmente significativas.52 Se ha detectado la expresión de LHCGR en varios tipos de tumores suprarrenales, como la hiperplasia macronodular independiente de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH), el adenoma suprarrenal productor de aldosterona y el síndrome de Cushing asociado al embarazo con adenoma o carcinoma suprarrenal (véase la tabla 2). El tratamiento con GnRH ha demostrado tener un efecto terapéutico positivo en algunos de los tumores,53 lo que demuestra la importancia funcional de la expresión de este receptor ectópico. Incluso es posible que el pico de aparición de tumores suprarrenales en mujeres peri/posmenopáusicas esté relacionado con el aumento concomitante de la secreción de gonadotrofina.54
Gonadotrofina coriónica humana y tumorigénesis
La gonadotrofina placentaria hCG ocupa una posición diferente con respecto a la tumorigénesis. Además del trofoblasto normal, la hCG intacta, sus subunidades α y β y las formas degradadas/postraduccionales modificadas (hCG mellada, fragmento de núcleo β y hCG hiperglucosilada) son sintetizadas por una serie de tumores malignos extratrofoblásticos, y su determinación como marcadores tumorales proporciona una importante herramienta de diagnóstico.55-57 A pesar de la elevada tasa de producción de hCG en el embarazo, apenas se sabe nada sobre sus funciones. Una posible función es proporcionar un estímulo de crecimiento a la placenta y/o al feto, y la hCG puede proporcionar el mismo efecto de forma autocrina cuando es producida ectópicamente por los tumores. Al igual que la LH (véase más arriba), se ha demostrado que la hCG estimula e inhibe la proliferación de varias células tumorales in vitro. Además de la enfermedad trofoblástica gestacional, la hCGβ es producida por algunos tumores de células germinales testiculares, cánceres de cuello de útero y de ovario, vejiga, riñón, próstata, varios cánceres gastrointestinales, neuroendocrinos, de mama, de cabeza y cuello y hematológicos.57,61 La paradoja, en particular con el cáncer de mama, es que se ha demostrado que la hCG es tanto protectora como promotora del crecimiento tumoral. Sólo algunas de estas neoplasias expresan LHCGR,50 por lo que el mecanismo de su acción en la regulación autocrina del crecimiento tumoral sigue sin estar claro. Debido a su similitud estructural con las moléculas de la superfamilia del factor de crecimiento de nudos de cistina/TGFβ, es posible que la función de la hCG o hCGβ producida por el tumor esté mediada por mecanismos distintos de la unión al LHCGR clásico.
Debido a la producción ectópica de hCG por parte de las células tumorales, las vacunas de hCG tienen potencial como terapia antitumoral.62,63 Algunos experimentos con animales sobre la eficacia de dichas vacunas antitumorales han proporcionado resultados prometedores. Un estudio clínico con vacunas de hCG ha demostrado un aumento del tiempo de supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal avanzado.63 Otra estrategia para explotar la hCG en la terapia del cáncer es adjuntar a la hCG agentes citotóxicos y dirigirlos de esta manera a los tumores con LHCGR.48,64
Modelos animales de tumorigénesis dependiente de gonadotrofinas Tumores ováricos y testiculares
La teoría de la gonadotrofina de la tumorigénesis ovárica se introdujo originalmente en la década de 1940 basándose en un modelo animal que utilizaba autotransplantes ováricos en un bazo de rata. Los trasplantes se convirtieron en tumores en animales gonadectomizados expuestos a altos niveles de gonadotrofina, pero no se transformaron cuando se dejó un ovario intacto o se hipofisectomizó al animal, es decir, en presencia de niveles bajos o normales de gonadotrofina.65 Desde entonces, se han descrito varios informes sobre el desarrollo de tumores gonadales y extragonadales dependientes de la gonadotrofina en modelos de ratones espontáneos66 o transgénicos genéticamente susceptibles.67-69 Cabe destacar que los tumores ováricos dependientes de la gonadotrofina en estos modelos se originaron principalmente a partir de las células de la granulosa, por lo que sólo proporcionan modelos para una minoría (5%) de las neoplasias ováricas humanas. Los tumores testiculares dependientes de la gonadotrofina que se desarrollan en los mismos modelos de ratón suelen originarse en las células de Sertoli70 o en las células de Leydig71 fetales, pero, curiosamente, las células de Leydig adultas del ratón parecen ser resistentes a la tumorigénesis inducida por la gonadotrofina. Estos modelos de ratón son útiles para estudiar los mecanismos del crecimiento normal y neoplásico dependiente de la gonadotrofina de las células del estroma del cordón sexual gonadal (endocrino), pero no para el tipo más común de tumores gonadales malignos, es decir, los cánceres de ovario que se originan en las células OSE y los tumores testiculares de células germinales. También existen varios modelos de roedores con tumores de origen OSE, y en algunos de ellos se ha demostrado que las gonadotrofinas influyen en el crecimiento del tumor,72-75 proporcionando así más pruebas experimentales para los hallazgos in vitro sobre el crecimiento dependiente de las gonadotrofinas de las células OSE normales y malignas cultivadas (véase más arriba). Sin embargo, con respecto a los efectos tumorigénicos directos de las gonadotrofinas, estos estudios deben interpretarse con precaución porque no discriminan entre los efectos directos sobre la OSE y los efectos indirectos a través de la estimulación de la esteroidogénesis ovárica y otros posibles factores paracrinos.
Tumores extragonadales
El papel potencial de las gonadotrofinas en la regulación de los tumores extragonadales está motivado por la presencia de FSHR y especialmente de LHCGR en varios tejidos extragonadales normales y tumorales (véase más arriba). De hecho, se han encontrado varios tumores extragonadales en ratones transgénicos en los que se amplifican las acciones de la FSH o la LH en los mismos tejidos que han demostrado expresar receptores para estas hormonas, es decir, las glándulas suprarrenales,76,77 mamarias78,79 e hipofisarias80. Los ratones que sobreexpresan LH y/o hCG desarrollan una multitud de tumores extragonadales en la corteza suprarrenal, la glándula mamaria y la hipófisis (véase la figura 1).69,81 Sin embargo, a pesar de la posibilidad de una acción directa de las gonadotrofinas debido a la expresión de LHCGR en todos estos tumores, aparentemente no es así, porque la gonadectomía de los ratones transgénicos suprime todos los fenotipos extragonadales. Por lo tanto, aunque niveles elevados de gonadotrofinas son capaces de inducir tumores en tejidos extragonadales en modelos de roedores, los efectos son invariablemente secundarios a la estimulación gonadal y hablan en contra de los efectos tumorigénicos directos de estas hormonas.
Conclusiones
Existe una gran cantidad de información sobre la expresión de receptores de gonadotrofinas en tumores ováricos y extraováricos tanto en humanos como en modelos animales experimentales. También hay pruebas in vivo de que los niveles elevados de gonadotrofina pueden promover la tumorigénesis tanto gonadal como extragonadal.
Sin embargo, la mayoría de las pruebas sobre los efectos directos de la gonadotrofina en los tumores humanos proceden de estudios in vitro, y los resultados sobre los efectos terapéuticos de la ablación de la gonadotrofina son, en el mejor de los casos, modestos. Los modelos animales con niveles de gonadotrofina crónicamente elevados documentan claramente la formación y/o la aceleración del crecimiento de los tumores gonadales y extragonadales, pero los efectos sobre estos últimos parecen indirectos a través de la estimulación de la producción de hormonas sexuales gonadales. La discrepancia entre los convincentes efectos directos de la gonadotrofina in vitro y su ausencia in vivo es sorprendente. Una explicación es que la dependencia de la gonadotrofina es aparente sólo en las primeras etapas de la tumorigénesis, después de lo cual el crecimiento del tumor se vuelve autónomo o dependiente de otros reguladores. Si este es el caso, sólo se pueden esperar efectos terapéuticos limitados de la ablación de la gonadotrofina. El beneficio clínico de esta información puede ser el conocimiento de que los individuos expuestos a altos niveles de gonadotrofina pueden llevar un mayor riesgo de tumorigénesis. Las conclusiones relativas al cáncer de mama son particularmente problemáticas, ya que se han demostrado tanto efectos protectores como promotores de la LH/hCG en este tumor. Un hallazgo intrigante muy reciente puede reavivar el campo de la tumorigénesis independiente de las gonadotrofinas. Radu et al.2 estudiaron la expresión de la FSHR en los tumores de 1.336 pacientes y encontraron un alto nivel de expresión de la FSHR en el endotelio vascular en una estrecha región que rodea a una amplia variedad de tumores, incluyendo próstata, mama, colon, páncreas, vejiga urinaria, riñón, pulmón, hígado, estómago, ovario y testículos. Este emocionante hallazgo puede abrir múltiples posibilidades para explotar la expresión de la FSHR, como la obtención de imágenes de los tumores, la orientación de las moléculas citotóxicas a los tumores y la inhibición de la angiogénesis tumoral mediante la inhibición de la secreción y/o la acción de la FSH.
En conclusión, está bien documentado tanto clínica como experimentalmente que la producción de la hormona sexual gonadal estimulada por la gonadotrofina puede promover tumores dependientes de hormonas tanto en las gónadas como en otros tejidos. Por el contrario, las pruebas de los efectos tumorales directos de las gonadotrofinas se basan principalmente en estudios in vitro, y las pruebas clínicas y experimentales in vivo están aún lejos de ser convincentes y concluyentes.