Homocisteína y mutaciones de la MTHFR

La homocisteína es una sustancia química presente en la sangre. Se forma cuando el aminoácido metionina, que es uno de los componentes básicos de las proteínas de nuestros alimentos y de nuestro cuerpo, se descompone de forma natural (es decir, se metaboliza) para ser excretado en la orina (Figura). Durante este proceso de descomposición, la homocisteína puede ser reciclada por nuestro cuerpo para ser reutilizada para construir otras proteínas. Para este reciclaje, necesitamos las vitaminas B12, B6 y el folato. Si una persona tiene una deficiencia de vitamina B12, B6 o folato, la homocisteína no puede reciclarse eficazmente y, por tanto, se acumula en la sangre. Además, para que el reciclaje sea lo más eficaz posible, se necesita la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Las mutaciones heredadas en el gen que produce la enzima MTHFR pueden dar lugar a una enzima que no es óptimamente activa y, en consecuencia, puede dar lugar a niveles elevados de homocisteína. Las elevaciones de homocisteína de leves a moderadas son comunes; las elevaciones de homocisteína extremadamente altas son infrecuentes.

Antecedentes

Las personas con una rara afección genética llamada homocistinuria tienen una enzima defectuosa que hace que la homocisteína se acumule hasta niveles elevados en la sangre. Este trastorno se describió por primera vez en 1962. Las personas con homocistinuria desarrollan graves enfermedades cardiovasculares (que afectan al corazón y los vasos sanguíneos) en la adolescencia y la veintena, además de diversas anomalías en el esqueleto y el desarrollo neurológico y problemas oculares. Esto llevó a descubrir que los niveles elevados de homocisteína son un factor de riesgo para el desarrollo de coágulos sanguíneos en las arterias y venas y de aterosclerosis (endurecimiento de las arterias). Muchas personas de la población general tienen niveles de homocisteína leves o moderadamente elevados, lo que se denomina homocisteinemia. Esto puede deberse a mutaciones heredadas en el gen MTHFR; dichas mutaciones son muy comunes. Existen otras causas de niveles elevados (Tabla 1). En los últimos 20 años, se han llevado a cabo numerosas investigaciones sobre la relación entre las elevaciones leves o moderadas de homocisteína y las mutaciones de la MTHFR y el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares y coágulos sanguíneos.

Homocisteína

¿Cómo se mide la homocisteína? ¿Cuál es el nivel normal?

La homocisteína se mide mediante un análisis de sangre. Normalmente no es necesario que la persona esté en ayunas para la extracción de sangre. Existen clasificaciones ligeramente variables para lo que se considera un nivel elevado de homocisteína, ya que los valores normales y anormales son establecidos por cada laboratorio. Normalmente, un nivel <15 µmol/L se considera normal; a veces el límite superior de la normalidad se da como 14, a veces como 13 µmol/L. Un nivel entre 15 y 30 µmol/L se considera ligeramente elevado, entre 30 y 60 µmol/L se considera moderadamente elevado, y >60 µmol/L se considera gravemente elevado. Los niveles elevados son comunes: hasta un 5% a 7% de la población general tiene un nivel de homocisteína ligeramente elevado. Los individuos con la rara homocistinuria suelen tener niveles de >100 µmol/L.

¿Cuáles son los riesgos para alguien con niveles elevados de homocisteína?

a. Enfermedades cardiovasculares. Los niveles elevados de homocisteína se asocian a un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (véase la Tabla 2). Cuanto mayor sea el nivel, mayor será el riesgo. Las enfermedades cardiovasculares pueden provocar enfermedades de las arterias coronarias, infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, los datos muestran que el riesgo sólo aumenta ligeramente; en 2010, la Asociación Americana del Corazón emitió una declaración en la que afirmaba que no consideraba que los niveles elevados de homocisteína en la sangre fueran un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular.1

b. Coágulos en las venas. Los niveles elevados de homocisteína se asocian a un mayor riesgo de formación de coágulos en las venas. Los coágulos en las venas pueden producirse en las extremidades, principalmente en las piernas, y se denominan trombosis venosa profunda (TVP); también pueden producirse en el pulmón y se denominan embolia pulmonar (EP). Cuanto mayor sea el nivel de homocisteína, mayor será el riesgo. Sin embargo, (1) en general, el riesgo de TVP y EP sólo aumenta ligeramente, y (2) aunque la homocisteína elevada es un factor de riesgo para un primer episodio de TVP o EP, no predice un mayor riesgo de coágulos recurrentes una vez que el paciente deja de tomar anticoagulantes. Por lo tanto, el hallazgo de una homocisteína elevada no influye en la duración del tratamiento de un paciente con anticoagulantes.

c. Complicaciones en el embarazo. Se han observado niveles elevados de homocisteína con mayor frecuencia entre las mujeres con ciertas complicaciones del embarazo, incluyendo la preeclampsia (presión arterial peligrosamente elevada en el embarazo), el desprendimiento de la placenta (cuando la placenta se desprende del útero) y la pérdida recurrente del embarazo. Sin embargo, parece que los niveles elevados de homocisteína pueden ser una consecuencia de estas complicaciones, más que la causa. Los niveles elevados de homocisteína se observan con más frecuencia entre las mujeres que tienen un hijo con un defecto del tubo neural (una anomalía de la columna vertebral o el cerebro del feto). Los defectos del tubo neural incluyen la espina bífida (una abertura en la columna vertebral del feto) y la anencefalia (un grave defecto de nacimiento en el que el cerebro y el cráneo no se forman correctamente). Aproximadamente el 20% de las mujeres que tienen un hijo con un defecto del tubo neural presentan un metabolismo anormal de la homocisteína. Se recomienda que todas las mujeres en edad fértil tomen un multivitamínico que contenga 0,4 mg de ácido fólico al día para reducir la posibilidad de defectos del tubo neural en sus hijos. Esta recomendación es independiente del nivel de homocisteína de la persona. Puede recomendarse una dosis mayor de ácido fólico, normalmente 4 mg, si la mujer ha tenido un hijo anterior con un defecto del tubo neural.

d. Otros. La homocisteína se ha investigado como factor de riesgo de varias otras enfermedades, como el autismo, el deterioro cognitivo o la demencia, la depresión, el síndrome de Down, la osteoporosis, los trastornos del movimiento, las migrañas, la esclerosis múltiple y el síndrome de ovario poliquístico. En este momento, las pruebas de homocisteína en estos contextos se consideran de investigación.

¿Cómo causa la homocisteína elevada enfermedades cardiovasculares y coágulos en las venas?

No está claro si la homocisteína elevada hace que la sangre se coagule más fácilmente, o si sólo es un marcador de un mayor riesgo de coagulación. Las observaciones de que los niveles de homocisteína pueden reducirse eficazmente mediante la vitamina B6, la vitamina B12 y el ácido fólico, pero que dicha reducción no conduce a una disminución de las enfermedades cardiovasculares o venosas (TVP y EP), sugieren que la homocisteína es simplemente un marcador de un mayor riesgo cardiovascular, no la causa del mismo. En consecuencia, la Asociación Americana del Corazón declaró en 2010 que no se ha establecido una relación causal entre los niveles de homocisteína y la aterosclerosis (endurecimiento de las arterias).1

¿Pueden reducirse los niveles de homocisteína? Si es así, ¿cómo?

Sí, puede reducirse. El ácido fólico (también conocido como folato), la vitamina B6 y la vitamina B12 pueden disminuir la homocisteína en la sangre. Una buena fuente de ácido fólico son las frutas y verduras (especialmente las de hoja verde), y también los panes y cereales enriquecidos, las lentejas, los garbanzos, los espárragos, las espinacas y la mayoría de las judías. La ingesta diaria de píldoras que contengan ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12 o una combinación de las 3 puede reducir los niveles de homocisteína.

¿Quién debe hacerse un análisis de sus niveles de homocisteína?

El único grupo de personas en el que parece indicada la prueba son los individuos jóvenes, como <20 o 30 años de edad, que han sufrido un infarto de miocardio, un accidente cerebrovascular, una trombosis venosa profunda o una embolia pulmonar sin causa aparente, a los que se está evaluando para detectar la rara homocistinuria, especialmente si existen anomalías físicas adicionales que sugieren la presencia de homocistinuria.

Las pruebas actuales no sugieren un beneficio de la prueba de los niveles de homocisteína en otros grupos. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU. y la Academia Americana de Médicos de Familia han llegado a la conclusión de que no existen pruebas suficientes para realizar pruebas de detección en adultos asintomáticos sin antecedentes de cardiopatía coronaria con el fin de prevenir los episodios de cardiopatía coronaria.2,3 Además, las pruebas tampoco son beneficiosas en pacientes que padecen una cardiopatía coronaria o que han sufrido infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares, ya que la reducción de los niveles de homocisteína no modifica el riesgo de futuros episodios recurrentes. Organizaciones de expertos, como el Grupo de Interés en Trombosis de Canadá, han declarado que «en la actualidad, no se recomiendan las pruebas de hiperhomocisteinemia en pacientes con enfermedades cardiovasculares o tromboembolismo venoso (TVP y EP). No se recomiendan las pruebas para detectar mutaciones de la MTHFR. Estas pruebas no deben formar parte de un panel de cribado de trombofilia».4

Si tengo la homocisteína elevada, ¿debo recibir tratamiento?

No. Aunque tomar un suplemento diario de ácido fólico, vitamina B6 o vitamina B12 puede reducir eficazmente los niveles de homocisteína en sangre, dicha reducción no conlleva una disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular, TVP o EP. Por lo tanto, en la actualidad, no se recomienda la suplementación con ácido fólico, vitamina B6 o vitamina B12 para la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares. Del mismo modo, tampoco se recomienda tratar a los pacientes con homocisteína elevada y enfermedad cardiovascular o TVP o EP.

Mutaciones de la MTHFR

Antecedentes

Algunas personas desarrollan un nivel elevado de homocisteína, en parte, debido a una predisposición genética. Las personas con elevaciones más leves de homocisteína pueden tener una mutación en un gen llamado MTHFR (Figura). El gen MTHFR produce normalmente una enzima que ayuda a regular los niveles de homocisteína en el organismo. Todos tenemos dos genes MTHFR, uno heredado de cada padre. Algunas personas tienen una mutación genética en 1 o ambos genes MTHFR. Las personas con una mutación en un gen MTHFR son heterocigotas; si las mutaciones están presentes en ambos genes, se dice que la persona es homocigota o heterocigota compuesta para la(s) mutación(es).

¿Qué tan comunes son las mutaciones MTHFR?

La mutación MTHFR más común es la llamada mutación MTHFR C677T. La mutación es extremadamente común en ciertas poblaciones étnicas y geográficas. En los Estados Unidos, entre el 20% y el 40% de los individuos blancos e hispanos son heterocigotos para la MTHFR C677T. La mutación es menos común en los negros (1%-2%). En Norteamérica, Europa y Australia, entre el 8% y el 20% de la población tiene dos mutaciones MTHFR C677T, es decir, son homocigotos. En las personas que son heterocigotas para una mutación MTHFR C677T, hay una función enzimática reducida-≈65% de lo normal. En las personas que son homocigotas para la MTHFR C677T, sólo hay un 30% de la función enzimática normal.

Otra mutación llamada MTHFR A1298C se encuentra entre el 7% y el 12% de las poblaciones norteamericanas, europeas y australianas y es menos común en los hispanos (4%-5%), chinos (1%-4%) y asiáticos (1%-4%). Ser homocigoto para la MTHFR A1298C conlleva un 60% de funcionamiento normal de la enzima. Las personas también pueden tener un gen MTHFR C677T anormal más un gen MTHFR A1298C anormal; esto se denomina doble heterocigoto. También puede producirse una disminución de la función enzimática.

Consecuencias de tener una mutación en la MTHFR

a. Enfermedades cardiovasculares, TVP y EP, complicaciones del embarazo. Aunque tener una función enzimática reducida de la MTHFR puede conducir a niveles elevados de homocisteína, no lo hace necesariamente; muchas personas tienen niveles normales de homocisteína, sobre todo en países como Estados Unidos, donde los alimentos están fortificados con ácido fólico. Las mutaciones de la MTHFR por sí mismas, en ausencia de niveles elevados de homocisteína, no son un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular o de TVP y EP en los países en los que los alimentos están enriquecidos con ácido fólico. No son trastornos de la coagulación (trombofilias). No provocan ni se asocian a complicaciones del embarazo, como la pérdida del mismo, la preeclampsia y el desprendimiento de la placenta.

b. Otros trastornos. En los últimos 15 años, varios estudios han analizado las mutaciones de la MTHFR y el riesgo de diversos trastornos. En el momento de escribir este artículo, se habían investigado 615 trastornos médicos, y la mayoría de los trabajos estaban relacionados con los niveles de homocisteína, la trombosis y el riesgo de enfermedades cardiovasculares, el riesgo de cáncer, los defectos del tubo neural, las complicaciones del embarazo y las enfermedades psiquiátricas. Hasta la fecha, los estudios han sido contradictorios, ya que algunos muestran que las mutaciones de la MTHFR están relacionadas con estos trastornos adicionales, mientras que otros no muestran ninguna asociación. A menudo, los resultados han dependido de la etnia y la ubicación geográfica de la población estudiada, lo que indica que los efectos pueden estar influenciados por otros factores genéticos o ambientales.

¿Quién debe someterse a la prueba de las mutaciones de la MTHFR?

No hay indicación para la prueba de las mutaciones de la MTHFR en la práctica clínica habitual en ningún grupo de pacientes. En 2013, el Colegio Americano de Genética Médica recomendó que las pruebas genéticas de la MTHFR no deberían solicitarse como parte de la evaluación clínica del riesgo de coágulos sanguíneos o de pérdida recurrente del embarazo.5 Recomendaron 0,4 mg de ácido fólico al día para todas las mujeres en edad fértil, independientemente del estado de la MTHFR, para reducir el riesgo de defectos del tubo neural. Del mismo modo, en 2013, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomendó no someter a las mujeres a pruebas de detección de homocisteína o MTHFR «debido a la falta de asociación entre el polimorfismo MTHFR C677T y cualquier resultado negativo del embarazo, incluyendo cualquier aumento del riesgo de TVP y EP».6

Si tengo una mutación MTHFR, ¿debo recibir tratamiento?

No. El paciente con TVP o EP, enfermedad cardiovascular o complicación del embarazo que, en contra de las directrices profesionales y basadas en la evidencia existentes, se ha sometido a una prueba para detectar mutaciones de la MTHFR y se ha descubierto que tiene 1 o 2 de estas mutaciones, debe ser tratado de la misma manera que los pacientes que no tienen las mutaciones. La presencia de mutaciones de la MTHFR no requiere ningún tratamiento especial, como la administración de suplementos de ácido fólico, vitamina B6 o vitamina B12, y no surgen preocupaciones adicionales.

Preguntas frecuentes

• «He tenido una trombosis venosa profunda o una embolia pulmonar, ¿debería hacerme la prueba de la homocisteína o la MTHFR?» No. Aunque la homocisteína elevada es un marcador de un mayor riesgo de TVP y EP, encontrar niveles elevados no influye en el manejo. Las mutaciones del MTHFR no son trastornos de la coagulación (trombofilias).

• «He tenido una TVP o una EP, y mi médico me hizo una prueba y encontró que mi homocisteína está elevada. ¿Debo tomar ácido fólico, vitamina B6 y B12 o una combinación de los tres?» No. Aunque tomar estos suplementos reduce eficazmente la homocisteína, no disminuye el riesgo de coágulos recurrentes.

• «Me hicieron la prueba y descubrieron que tenía una mutación en la MTHFR. ¿Y ahora qué?» El hallazgo de una mutación en la MTHFR no tiene implicaciones clínicas para el paciente. No explica por qué la persona desarrolló un coágulo de sangre o complicaciones en el embarazo y no influye en el tratamiento. Las mutaciones de la MTHFR no son un trastorno de la coagulación (trombofilia), y las pruebas no deberían incluirse en los paneles de pruebas de trombofilia.

• «Me han encontrado una mutación de la MTHFR. ¿Deben los miembros de mi familia someterse a la prueba?» No. El hallazgo de una mutación en los miembros de la familia no predeciría resultados médicos adversos (enfermedad cardiovascular, TVP, EP) y no cambiaría/debería cambiar el tratamiento.

• «¿He tenido pérdidas de embarazo inexplicables y me han encontrado homocisteína elevada? ¿Hay algo que deba hacer de forma diferente durante un futuro embarazo?» No. Cualquier mujer, independientemente de su nivel de homocisteína y del estado de la MTHFR, debe tomar ácido fólico durante el embarazo (contenido en los comprimidos de vitaminas prenatales).

• «He tenido pérdidas de embarazo inexplicables, preeclampsia o desprendimiento de la placenta y se ha descubierto que tengo mutaciones en la MTHFR. Qué significa eso para un futuro embarazo?» No tiene ninguna consecuencia. Como cualquier otra mujer, la mujer con mutaciones en la MTHFR debe tomar un comprimido de vitaminas prenatales que contenga ácido fólico (0,4 mg) todos los días durante todo el embarazo.

Agradecimientos

Damos las gracias a Beth Waldron, de Chapel Hill, Carolina del Norte, cofundadora de Clot Connect (www.clotconnect.org) por la discusión crítica.

Notas a pie de página