PATOLOGIA
Genes homeobox: una relación molecular entre el desarrollo y el cáncer
Genes homeobox: uma relação molecular entre o desenvolvimento e o câncer
Fabio Daumas NunesI; Fernanda Campos Souza de AlmeidaII; Renata TucciIII; Suzana Cantanhede Orsini Machado de SousaIV
IPhD, Profesora Adjunta
IIDentista, Becaria
IIIDoctorado
IVPhD, Profesora Asociada Departamento de Patología Oral, Facultad de Odontología, Universidad de São Paulo.
RESUMEN
Los genes homeobox son genes reguladores que codifican proteínas nucleares que actúan como factores de transcripción, regulando aspectos de la morfogénesis y la diferenciación celular durante el desarrollo embrionario normal de varios animales. Los genes homeobox de los vertebrados pueden dividirse en dos subfamilias: genes agrupados, o HOX, y genes homeobox no agrupados, o divergentes. Durante las últimas décadas, se han identificado varios genes homeobox, agrupados y no agrupados, en tejidos normales, en células malignas y en diferentes enfermedades y alteraciones metabólicas. Los genes homeobox están implicados en el desarrollo normal de los dientes y en la agenesia dental familiar. El desarrollo normal y el cáncer tienen mucho en común, ya que ambos procesos implican cambios entre la proliferación y la diferenciación celular. La literatura está acumulando evidencias de que los genes homeobox juegan un papel importante en la oncogénesis. Muchos cánceres presentan expresión o alteración de los genes homeobox. Entre ellos se encuentran las leucemias, los cánceres de colon, de piel, de próstata, de mama y de ovario, entre otros. Esta revisión pretende introducir a los lectores en algunas de las funciones de la familia homeobox en los tejidos normales y especialmente en el cáncer.
Descriptores: Genes, homeobox; Neoplasias; Crecimiento & Desarrollo.
RESUMEN
Los genes homeobox son genes reguladores que codifican proteínas nucleares que actúan como factores de transcripción, regulando diversos aspectos de la morfogénesis y la diferenciación celular durante el desarrollo embrionario normal de diversos animales. Los genes homeobox de los vertebrados pueden subdividirse en dos familias: los agrupados, o HOX, y los no agrupados, o divergentes. Durante las últimas décadas, se han identificado varios genes homeobox, agrupados y no agrupados, en tejidos normales, en células malignas y en diferentes enfermedades y condiciones metabólicas. Los genes homeobox están implicados, por ejemplo, en el desarrollo normal de los dientes y en la agenesia dental de origen familiar. El desarrollo normal y el cáncer tienen mucho en común, ya que ambos implican proliferación y diferenciación celular. La literatura ha mostrado un número creciente de trabajos que relacionan los genes homeobox con la oncogénesis. Muchos tipos de cáncer presentan expresión o alteración en los genes homeobox. Entre ellos se encuentran las leucemias, el cáncer de colon, de piel, de próstata, de mama y de ovarios, entre otros. Esta revisión pretende llevar a los lectores a conocer algunas de las funciones de la familia homeobox en los tejidos normales y especialmente en el cáncer.
Descriptores: Genes homeobox; Neoplasias; Desarrollo del crecimiento &.
INTRODUCCIÓN
Los genes homeobox son genes maestros de control del desarrollo que actúan en la cima de las jerarquías genéticas que regulan aspectos de la morfogénesis y la diferenciación celular en los animales24. Estos genes se descubrieron por primera vez en la mosca de la fruta Drosophila22 y se identificaron como genes cuyas mutaciones causan la transformación del segmento corporal, también conocida como transformación homeótica. Este fenómeno consiste en la transformación de una parte del cuerpo en otra, por ejemplo, una mosca con cuatro alas en lugar de dos.
La familia de genes Homeobox codifica proteínas reguladoras que controlan procesos básicos del desarrollo en varios tejidos, incluidos los tejidos orofaciales33. Contienen una secuencia común de 180 nucleótidos (homeobox) que codifica proteínas nucleares específicas (homeoproteínas) que actúan como factores de transcripción. La secuencia homeobox codifica un dominio de 60 aminoácidos, el homeodominio, responsable de la unión al ADN8,11,32. Los análisis estructurales han demostrado que el homeodominio consiste en un motivo de hélice-giro-hélice que se une al ADN insertando la hélice de reconocimiento en el surco mayor del ADN y su brazo aminoterminal en el surco menor adyacente13. La especificidad de esta unión permite a las homeoproteínas activar o reprimir la expresión de baterías de genes diana aguas abajo21. Los homeobox también están bajo la regulación de algunas proteínas, como las proteínas de señalización Sonic hedgehog (SHH), el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y la proteína morfogenética ósea (BMP). Se ha demostrado que los homeobox están presentes en todos los Metazoos, desde las esponjas hasta los vertebrados, y también en plantas y hongos6.
Esta revisión pretende introducir a los lectores en algunas de las funciones de la familia homeobox en los tejidos normales y, especialmente, en el desarrollo del cáncer, que podrían tener un valioso interés clínico en un futuro próximo.
GENES HOMEOBOX EN EL DESARROLLO
La familia de genes homeobox de los vertebrados puede dividirse en dos subfamilias: a) los genes homeobox agrupados, conocidos como genes HOX o clase I; y b) los genes homeobox no agrupados, o divergentes.
La familia HOX juega un papel fundamental en la morfogénesis de las células del embrión de los vertebrados, proporcionando información regional a lo largo del eje principal del cuerpo11,24. Esta familia es estructural y funcionalmente homóloga al complejo homeótico (HOM-C) de Drosophila. Hay al menos 39 genes en ratones (genes HOX) y en humanos (genes HOX) organizados en cuatro clusters genómicos de unos 100 kb de longitud llamados loci HOX. Cada cluster está localizado en un cromosoma diferente (HOX-A, HOX-B, HOX-C y HOX-D, respectivamente en 7p, 17p, 12p y 2p) y comprende de 9 a 11 genes dispuestos en una organización de secuencia homóloga (Figura 1)7,8. Se ha informado de que los genes HOX están implicados en la angiogénesis y la reparación de heridas36, en las funciones del aparato reproductor femenino35 y en la hipertensión pulmonar y el enfisema14. Las mutaciones en los genes HOX pueden aún participar en malformaciones humanas, por ejemplo, HOXA13 genera el síndrome mano-pie-genital15, HOXB1 genera el síndrome de Mowat-Wilson39, y el síndrome de retracción de Duanes (DRS) se relaciona con el grupo HOXD1. Además, Ingram et al.16 (2000) informaron de la evidencia de una interacción entre HOXA1, HOXB1 y el género en la susceptibilidad a los trastornos del espectro autista.
Los genes no agrupados son un gran número de genes dispersos por el genoma que, sin embargo, pueden organizarse en familias distintas basadas en sus homologías y similitudes funcionales. Algunas de las familias incluyen los genes homeobox emparejados (PAX), ortopédicos (OTX), de segmentos musculares (MSX), sin distales (DLX), caudales (CDX) y de espiráculos vacíos (EMX), entre otros24.
Durante las últimas décadas, se identificaron varios genes homeobox, agrupados y no agrupados, en tejidos normales, en células malignas y en diferentes enfermedades y alteraciones metabólicas7. Los genes PAX son la familia de homeobox con las conexiones más fuertes con las enfermedades humanas. PAX2 se ha implicado en el cáncer de mama34, la hipoplasia renal y la enfermedad renal26; PAX3 tiene un papel en los rabdomiosarcomas2 y los melanomas31; PAX5 determina la identidad de las células B28. Los genes homeobox MSX están implicados en el desarrollo normal de los dientes y en la agenesia dental familiar9.
HOMEOBOX Y CÁNCER
El cáncer oral es, respectivamente, el quinto y el séptimo cáncer más común para hombres y mujeres en la población general. Aproximadamente la mitad de los pacientes afectados morirán en los cinco años siguientes al diagnóstico38. Los carcinomas de células escamosas representan el 96% de todos los cánceres orales. Durante la última década, se ha avanzado mucho en la delimitación de las alteraciones moleculares que conducen a la transformación oncogénica11. Varios estudios indican que el consumo de alcohol y tabaco son factores importantes que causan cáncer oral19,38. Se ha sugerido una predisposición genética, ya que la mayoría de la población expuesta a los factores de riesgo mencionados no desarrolla cáncer oral. Además, los casos esporádicos de cáncer oral se dan en adultos jóvenes, no consumidores de ningún carcinógeno identificable, y se ha informado de la implicación de antecedentes familiares23. En la actualidad, se han propuesto numerosos eventos genéticos causados por alteraciones o mutaciones cromosómicas que subrayan la progresión de los tumores orales38. Los genes reguladores del desarrollo4,11 son un grupo importante de genes implicados en la carcinogénesis. Estos genes nunca se habían asociado con el cáncer oral. Recientemente, hemos podido demostrar que cuatro líneas celulares distintas de carcinoma de células escamosas expresan genes HOX de forma diferente a las células y tejidos de control27.
El cáncer y el desarrollo normal tienen mucho en común, ya que ambos procesos implican cambios entre la proliferación y la diferenciación celular4. Investigaciones recientes han demostrado que una regulación inadecuada de los genes del desarrollo puede dar lugar al cáncer. Sin embargo, hay mucho que aprender sobre la interacción que existe entre el desarrollo, el ciclo celular, la apoptosis y el cáncer.
Muchos cánceres presentan expresión o alteración en los genes homeobox. Entre ellos se encuentran la leucemia, el cáncer de colon, de piel, de próstata, de mama y de ovario, entre otros. Recientemente se ha demostrado que la pérdida de expresión en el cáncer de mama humano de p53, un gen que protege a las células contra la transformación maligna, puede deberse principalmente a la falta de expresión de HOXA529. Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos precisos por los que las alteraciones de los genes homeobox conducen al cáncer11.
La demostración de patrones de activación de genes HOX específicos para cada linaje celular en líneas celulares leucémicas humanas y murinas apoya la hipótesis de que la expresión de genes HOX puede regular la diferenciación hematopoyética normal21. La expresión alterada de los genes HOX localizados en los loci HOXA y HOXB suele estar implicada en la leucemogénesis. La infección de células normales de la médula con un constructo LTR/HOXB8, junto con la acción del gen IL-3, fue capaz de inducir leucemia mieloide en ratones24.
Una fusión genómica en marco entre el gen de la nucleoporina NUP98 y el gen HOXA9 se demostró en tres pacientes con leucemia mieloide y translocación t(7;11)25. Las proteínas de fusión quiméricas resultantes del dominio activador de la transcripción de una proteína y el dominio de unión al ADN de otra muestran un alto potencial oncogénico. Otras fusiones, como la de PBX1 a E2A y la de HRX a proteínas nucleares, alteran la unión específica a la secuencia de los genes HOX, dirigen las homeoproteínas a una diana diferente e inducen leucemogénesis19. El locus HOXC está principalmente implicado en los linfomas. Los HOXC4, C5 y C6 están exprimidos en los linfomas no Hodgkin, mostrando un patrón de expresión restringido al tipo y al lugar en los linfomas no Hodgkin de células T y B3.
En los tumores sólidos primarios (riñón, colon, mama, próstata y cáncer de pulmón de células pequeñas) se detectan grandes diferencias en la expresión de los genes HOX en comparación con los correspondientes órganos adultos normales7,20. La misexpresión de los genes HOX es detectable en las lesiones metastásicas relacionadas con el tumor primario de origen y el tejido normal correspondiente, apoyando la hipótesis de una implicación de las homeoproteínas en la evolución del cáncer10.
La sobreexpresión del gen homeobox HSIX1 en las células MCF7 abrogó el punto de control del ciclo celular G2 en respuesta a la irradiación de rayos X, como se observó con HOX11. Además, HSIX1, al igual que HOX11, se expresa de forma aberrante en el cáncer. La sobreexpresión de HSIX1 se observa en el 44% de las lesiones mamarias primarias y en el 90% de las metastásicas, lo que sugiere que HSIX1 puede desempeñar un papel en la progresión del cáncer de mama11. En las glándulas mamarias, los transcritos de HOXC6, que son activos durante la pubertad y la madurez, se silencian durante el embarazo, probablemente debido a la regulación negativa de la hormona esteroidea, y también son inactivos en los adenocarcinomas mamarios12.
En otras neoplasias, también se informó de la expresión de los genes HOX. Por ejemplo, los adenocarcinomas renales expresan sistemáticamente el gen HOXA9 y sólo raramente expresan HOXD10 o HOXC930. HOXB6, HOXB8 y HOXC9 se expresan mal en varias fases de la evolución del cáncer de colon37. HOXB7 es silencioso en los melanocitos normales, pero se activa en los melanomas5. En la piel de los ratones, HOXA6, A7 y B7 se identificaron en el papiloma, pero no en la piel normal6. HOXC6, D1 y D8 se expresan en células de neuroblastoma humano8. Por último, en los osteosarcomas, la expresión de HOXC6 parece estar regulada por miembros de la superfamilia TGF-b18.
CONCLUSIONES
Se espera una relación entre el desarrollo y el cáncer ya que ambos procesos implican la proliferación y la diferenciación celular. Los genes homeobox se describieron por primera vez en organismos en desarrollo y ahora se reconoce que se expresan en muchos tipos de cáncer. La diferencia entre el patrón de expresión en los distintos tejidos normales y en los tejidos tumorales debe caracterizarse más a fondo para todos en la carcinogénesis. Además, la caracterización adicional esencias de la modulación de la expresión de estos genes en las neoplasias, incluyendo el cáncer oral.
RECONOCIMIENTOS
La investigación está financiada por las becas 97/13228-5 y 01/13644-6 de la FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo.
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