Alors qu’il était inscrit à NIU, Harris a joué son premier grand rôle au cinéma dans le drame de basket-ball Above the Rim, aux côtés de Tupac Shakur, et est apparu dans de nombreuses productions théâtrales de diverses pièces off-Broadway. Par la suite, Harris a fait des apparitions à la télévision et au cinéma avant d’incarner le guitariste de rock légendaire Jimi Hendrix dans le film Hendrix de Showtime en 2000.
Plus tard dans l’année, Harris a reçu sa première nomination au NAACP Image Award pour « Outstanding Supporting Actor in a Motion Picture » ainsi que la nomination au Blockbuster Movie Award pour « Favorite Supporting Actor in a Motion Picture » pour son rôle de Julius « Big Ju » Campbell dans Remember the Titans. En 2002, il a joué dans le film culte produit par Dame Dash, Paid in Full, basé sur l’histoire vraie de trois trafiquants de drogue de Harlem, Harris jouant le vrai caïd Azie Faison.
Il a joué le rôle d’Avon Barksdale, librement inspiré du vrai Nathan Barksdale, dans les trois premières saisons de la série originale de HBO The Wire, ainsi que dans un épisode de la cinquième saison. Il a également produit son propre premier album, Beautiful Wonderful, dont la sortie était prévue en 2005.
En juin 2008, le réalisateur Martin Guigui a révélé que Harris avait été choisi pour incarner Nate « Sweetwater » Clifton dans Sweetwater, un film sur le premier joueur noir de la NBA. En mars 2018, il est toujours en pré-production.
En 2009, Harris a joué dans le film Just Another Day, dans le rôle d’un rappeur fictif à succès nommé A-maze. Le film est centré sur un affrontement entre un jeune rappeur en devenir et un rappeur plus âgé au sommet de son art, le premier étant joué par Jamie Hector (dont le personnage de Marlo Stanfield avait un rôle similaire par rapport au personnage de Harris dans The Wire).
En 2012, Harris a fait la narration du film Benji de la chaîne ESPN 30 for 30. La même année, il a également joué le rôle de Harold « Mitch » Mitchell dans la reprise à Broadway de A Streetcar Named Desire de Tennessee Williams ; aux côtés de Blair Underwood, Nicole Ari Parker et Daphne Rubin-Vega.
En 2015, il a retrouvé Michael B. Jordan, membre de la distribution de The Wire, pour Creed, le dernier volet de la franchise Rocky, reprenant le rôle dans sa suite.
L’année suivante, Harris a joué le rôle d’un membre de la distribution de The Wire.