Herpèsvirus et MA
Itzhaki et ses collègues ont été les premiers à identifier l’infection cérébrale par le HSV1 comme un facteur de risque de MA . Une proportion élevée de personnes âgées en bonne santé cognitive et de patients atteints de la MA présentent de l’ADN du HSV1 dans le tissu cérébral après la mort . La capacité de neutralisation spécifique du HSV1 des sérums de la MA est réduite même en présence d’une quantité élevée d’immunoglobuline G3 (IgG3). Comme l’IgG3 joue un rôle clé dans la neutralisation de la capacité du HSV1 à échapper aux réponses immunitaires, ces données renforcent l’hypothèse d’un rôle pathogène du HSV1 dans la MA. La pertinence de l’infection cérébrale par HSV1 dans le développement de la MA est étayée par des études sur des souris transgéniques Apolipoprotéine E (APOE)-ε4, qui montrent des changements comportementaux et pathologiques marqués chez les animaux infectés par HSV1 . Des réactivations répétées du virus ont déclenché une accumulation progressive de biomarqueurs moléculaires de la maladie d’Alzheimer dans le néocortex et l’hippocampe et ont été corrélées à des déficits cognitifs croissants, devenant irréversibles après sept cycles de réactivation. Le HSV1 a considérablement accéléré la formation d’Aβ42 par rapport au surnageant cellulaire non infecté et a catalysé l’agrégation de l’Aβ42, un constituant majeur des plaques amyloïdes de la MA, in vitro et dans des modèles animaux. Il a été démontré que l’infection in vitro par HSV1 affecte le traitement et la distribution de l’APP (protéine précurseur de l’amyloïde), le précurseur de l’Aβ neurotoxique, par de multiples mécanismes. Il a été démontré que même l’événement le plus précoce de l’infection par le HSV1, la liaison du virus aux membranes neuronales, augmente la phosphorylation de l’APP et l’accumulation d’Aβ. Alors que l’agrégation caractéristique de la protéine Aβ semble résulter indirectement de mécanismes qui facilitent l’entrée et le transport du virus, le HSV1 inhibe aussi directement le traitement autophagique par l’action de la protéine virale ICP34.5 (protéine 34.5 de la cellule infectée) en se liant à Beclin-1, une protéine critique dans l’initiation de l’autophagie . Récemment, une étude de cohorte rétrospective a examiné l’association entre les infections à HSV et la démence et les effets des médicaments antiherpétiques sur le risque encouru. Les auteurs ont recruté un total de 33 448 sujets. Cette analyse a révélé un rapport de risque de 2,564 pour le développement de la démence dans la cohorte infectée par le VHS par rapport à la cohorte non infectée par le VHS. Une réduction du risque de développement de la démence chez les patients atteints d’une infection par le HSV a été constatée lors du traitement par des médicaments antiherpétiques (HR : 0,092). Cette idée est testée dans le cadre d’un essai de phase II qui évalue actuellement si le valacyclovir quotidien ralentit le déclin cognitif chez 130 personnes atteintes de MA légère et testées positives pour le HSV1 ou 2 (ClinicalTrials.gov Identifier : NCT03282916).
Une étude récente impliquant l’herpèsvirus dans la pathogenèse de la démence tardive a suscité beaucoup d’intérêt dans la recherche sur la MA. L’étude de Readhead et de ses collègues a utilisé une stratégie de calcul pour déterminer que les niveaux d’ARN du HHV6A et de l’herpèsvirus humain 7 (HHV7) et la quantité d’ADN du HHV6A étaient plus élevés dans de multiples régions cérébrales d’échantillons de tissus post-mortem provenant de patients atteints de la MA par rapport aux témoins et que cette augmentation était corrélée à la plaque amyloïde, aux densités d’enchevêtrement neurofibrillaire et aux indices de démence clinique . Le risque relatif de gènes modulant l’expression des régulateurs du traitement des protéines précurseurs d’Aβ était corrélé à l’abondance virale. Il convient de noter que ces observations n’ont pas permis de détecter l’association avec l’infection par le HSV1, un facteur de risque de la MA, comme l’ont montré les premiers travaux d’Itzhaki et de ses collègues . De même, la présence du virus d’Epstein-Barr (EBV) n’a pas été détectée, contrairement aux résultats obtenus par Lin et ses collègues, qui ont analysé l’ADN isolé des leucocytes du sang périphérique et des échantillons de cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. De l’ADN de HSV1, EBV et HHV6, mais pas de cytomégalovirus (CMV), a été trouvé. Il est intéressant de noter que le HHV6 a été trouvé dans 70 % des cerveaux de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer contre 40 % chez les témoins, tandis que le HSV1 a été trouvé à des niveaux élevés dans les deux cas. Carbone et ses collègues ont trouvé le HHV6 dans 23 % des cellules mononucléaires du sang périphérique, contre 4 % chez les témoins. Il convient de noter que ces articles n’ont utilisé que la PCR nichée pour analyser les échantillons, sans aucune confirmation à l’aide de méthodes plus reproductibles avec un risque plus faible de contamination par transfert.
Jeong et Liu ont trouvé quelques controverses dans les résultats obtenus par Readhead et ses collègues . En particulier, ils ont soutenu que les méthodes quantitatives employées par Readhead et ses collègues étaient inappropriées pour les ensembles de données éparses du type analysé. Ils ont observé que les niveaux d’expression extrêmement faibles de l’ARN et de l’ADN viraux dans les échantillons de cerveau posent un problème de limites de détection, ce qui suggère que l’étude publiée ne prouve pas l’existence d’un lien entre la MA et la charge virale. De même, Agostini et ses collègues n’ont pas réussi à observer de relation entre la réponse immunitaire humorale contre le HHV6 et la MA et la déficience cognitive légère amnésique (aMCI). Westman et ses collègues ont trouvé une réactivité IgG au HHV6 significativement plus faible chez les sujets atteints de la MA que chez les témoins non déments, alors qu’il n’y avait pas de différences dans les niveaux d’anticorps contre le HSV, le virus varicelle-zona (VZV) ou le CMV entre les groupes. L’analyse des cellules mononucléaires du sang périphérique a révélé des niveaux d’ADN HHV-6 comparables dans les PBMC des sujets atteints de la MA et des sujets non déments. Récemment, Chorlton a présenté une autre analyse in silico des résultats de Readhead et de ses collègues. L’auteur a montré que le ViromeScan modifié utilisé par Readhead et ses collègues surestime probablement beaucoup le nombre de lectures virales et, dans la plupart des cas (28 des 30 échantillons ayant le plus grand nombre de lectures virales), identifie des lectures virales alors qu’il n’y en a probablement pas. La simulation a montré que cette méthode alternative était sensible et que la méthode de Readhead et de ses collègues était hautement non spécifique.
Récemment, Allnutt et ses collègues ont utilisé des données de séquençage de l’ARN pour rechercher des transcriptions virales . Pour cela, ils ont utilisé des données qui avaient été obtenues à partir de deux dépôts différents : l’un composé de 301 échantillons de cerveaux post-mortem de la banque de cerveaux du Mount Sinai et le second de 600 échantillons de cerveaux de l’étude des ordres religieux et du projet Rush Memory and Aging. Les deux collections contenaient des cerveaux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de témoins sains. À l’aide de l’algorithme PathSeq, qui est conçu pour passer au crible de grandes quantités de données de séquençage humain et en extraire des séquences microbiennes, dont 118 virus, les chercheurs n’ont révélé aucune différence statistiquement significative dans la quantité d’ARN du HHV6A ou du HHV6B entre les cerveaux malades et sains dans les deux cohortes. Par exemple, dans le groupe des ordres religieux, le HHV6A n’a été détecté que dans un seul des 173 cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer confirmée et dans un seul des 158 témoins appariés selon l’âge. La recherche d’autres virus, dont l’EBV et plusieurs autres herpèsvirus, n’a pas non plus montré de différence significative entre les cerveaux malades et les témoins. Les résultats ont été confirmés en testant également l’ADN viral HHV6A ou HHV6B extrait de 708 échantillons de cerveau sain ou malade. Ils n’ont trouvé aucune différence significative entre les échantillons de MA et les contrôles.