US Pharm. 2013;38(2):43-60.
ABSTRACT : La manifestation la plus courante de l’ischémie myocardique est l’angine de poitrine stable. Les symptômes comprennent une douleur ou une sensation de pression dans la poitrine, qui peut irradier vers le bras gauche, l’épaule ou la mâchoire. Les symptômes surviennent à l’effort et au stress émotionnel et sont soulagés par la nitroglycérine sublinguale. Les objectifs du traitement sont de réduire ou d’éliminer les symptômes et de prévenir les complications, telles que l’infarctus du myocarde, l’insuffisance ventriculaire gauche et les arythmies potentiellement mortelles. Le traitement consiste en une modification du mode de vie, une thérapie médicamenteuse et, dans certains cas, une revascularisation.
L’angine de poitrine stable (APS) est la manifestation la plus courante de l’ischémie myocardique. L’ischémie myocardique survient lorsque la demande en oxygène du cœur dépasse l’apport. Trois facteurs déterminent la demande en oxygène du myocarde : la fréquence cardiaque, la contractilité et la tension de la paroi intra-myocardique, cette dernière étant considérée comme la plus importante.1 La demande en oxygène augmente en réponse à une augmentation de la fréquence cardiaque ou à une augmentation de la précharge ou de la postcharge du ventricule gauche. Un volume end-diastolique plus élevé augmente la précharge ventriculaire gauche, et une augmentation de la pression artérielle systolique et/ou de la rigidité artérielle augmente la postcharge ventriculaire gauche et, par conséquent, la demande en oxygène du myocarde. L’apport sanguin au cœur peut être compromis par l’accumulation de plaques d’athérome et/ou par un spasme des artères coronaires. Souvent, les patients présentent les deux.2
PATHOPHYSIOLOGIE
L’oxygène est délivré au cœur par les plus gros vaisseaux de surface(vaisseaux épicardiques) et les artères et artérioles intramyocardiques, qui se ramifient en capillaires. Dans un cœur sain, il y a peu de résistance à la circulation sanguine dans les vaisseaux épicardiques. En présence de plaques d’athérome, la circulation sanguine est entravée, mais le processus d’autorégulation peut compenser dans une certaine mesure. L’autorégulation est la dilatation des vaisseaux du myocarde en réponse à une diminution de l’apport d’oxygène. Grâce à l’autorégulation, le flux sanguin vers le cœur change rapidement en raison d’une demande accrue. Les médiateurs les plus importants impliqués dans la perfusion myocardique sont l’adénosine (un puissant vasodilatateur), d’autres nucléotides, l’oxyde nitrique, les prostaglandines, le dioxyde de carbone et les ions hydrogène1. Les obstructions au flux sanguin coronaire peuvent être fixes, comme dans le cas de l’athérosclérose, ou dynamiques, comme dans le cas du spasme coronaire.Certains patients peuvent présenter les deux caractéristiques, et on parle alors d’angine mixte.2
Une couche endothéliale unicellulaire sépare le muscle lisse vasculaire du sang. Lorsqu’il est intact, cet endothélium vasculaire favorise la vasodilatation et empêche la formation de thrombus et de plaques scléreuses. L’endothélium de l’artère coronaire synthétise la fibronectine, l’interleukine-1, l’activateur tissulaire du plasminogène, certains facteurs de croissance, la prostacycline, le facteur d’activation des plaquettes, l’endothéline-1 et l’oxyde nitrique (NO). Le NO est synthétisé à partir de la L-arginine par l’oxyde nitrique synthase. Le NO provoque alors la relaxation du muscle lisse artériel. La perte de la couche endothéliale entraîne une diminution du NO et peut se produire en raison d’agressions mécaniques ou chimiques ou de l’oxydation des lipoprotéines de basse densité (LDL). La fonction endothéliale peut être améliorée par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), les statines et l’exercice physique1. La Société canadienne de cardiologie a mis au point un système de classification de l’angine qui est généralement bien accepté (TABLEAU 1).3
PROGNOSIS
Deux caractéristiques affectant le pronostic sont le nombre de vaisseaux obstrués et l’étendue de l’obstruction des vaisseaux. Le nombre de vaisseaux obstrués par des plaques d’athérome est un facteur prédictif important de mortalité. Le taux de survie à 12 ans pour les patients présentant une maladie de zéro, un, deux et trois vaisseaux est de 88 %, 74 %, 59 % et 40 %, respectivement.4 Lorsque les vaisseaux sont obstrués à 80 % ou plus, le risque de vasospasme et de thrombose augmente considérablement. Les autres facteurs qui ont un impact sur la survie sont l’âge, l’insuffisance cardiaque congestive comorbide et/ou le diabète, les antécédents de tabagisme, la fraction d’éjection et les antécédents d’infarctus du myocarde (IM).1,4
SYMPTÔMES
Les symptômes comprennent une douleur ou une sensation de pression dans la poitrine, qui peut irradier vers le bras gauche, l’épaule et la mâchoire. La douleur peut durer de 30 secondes à 30 minutes et est généralement soulagée par la nitroglycérine sublinguale (SLNTG). Toute modification de la qualité, de la fréquence ou de la durée de la douleur ou des facteurs déclenchants suggère une angine instable, qui nécessite une attention médicale immédiate.1
Angine chronique stable PECTORIS
Bien que les experts ne parviennent pas à s’accorder sur une définition du SAP, le consensus est que les symptômes doivent être présents pendant au moins 2 mois et ne doivent pas varier en termes de gravité, de caractère ou de facteurs déclenchants. La cause la plus fréquente du SAP est la maladie coronarienne obstructive.2
Le SAP se caractérise par une douleur thoracique qui survient lors d’un effort ou d’un stress émotionnel. La douleur peut irradier vers la mâchoire, l’épaule et le bras du côté gauche. La douleur peut s’atténuer avec le repos, ou le SLNTG peut être nécessaire pour soulager la douleur. Les patients souffrant de SAP à l’effort présentent souvent une anémie sévère, une hyperthyroïdie ou une autre affection qui affecte l’équilibre entre l’offre et la demande d’oxygène dans le myocarde.2
Typiquement, les épisodes ischémiques sont transitoires et n’entraînent pas la mort des cellules myocardiques. En cas d’ischémie chronique prolongée, un dysfonctionnement du ventricule gauche peut survenir, et des arythmies peuvent se produire à la suite d’un épisode ischémique.1,2
Les facteurs de risque non modifiables comprennent le sexe, l’âge, les antécédents familiaux, les facteurs environnementaux et le diabète comorbide. Les facteurs de risque modifiables comprennent le tabagisme, l’hypertension, la dyslipidémie, l’obésité, un mode de vie sédentaire, l’hyperuricémie (goutte), le stress et l’utilisation de progestatifs, de corticostéroïdes et d’inhibiteurs de la calcineurine.1
TRAITEMENT
Les objectifs du traitement sont de réduire ou d’éliminer les symptômes et de prévenir les complications à long terme, telles que l’IM, l’insuffisance ventriculaire gauche et les arythmies potentiellement mortelles. Les modifications du mode de vie, les médicaments et la revascularisation du myocarde sont tous utilisés dans le traitement de l’angine de poitrine.2
L’American College of Cardiology Foundation (ACCF) et l’American Heart Association (AHA) ont élaboré des directives conjointes qui traitent des modifications du mode de vie, du contrôle de la tension artérielle, de la gestion des lipides et du diabète, et de la pharmacothérapie.5
Modifications du mode de vie
L’arrêt du tabac et l’évitement de la fumée secondaire sont fortement conseillés. Le remplacement de la nicotine peut être utilisé pour aider à l’arrêt du tabac. Les patients SAP doivent également rester actifs. Si les individus sont en assez bonne santé, l’ACCF et l’AHA recommandent 30 à 60 minutes d’exercice d’intensité modérée comme la marche rapide 7 jours par semaine (5 jours minimum). L’ajout d’un entraînement musculaire est raisonnable si la santé du patient le permet. Il peut être nécessaire d’adapter la prescription d’exercice en fonction des résultats d’un test d’effort. Pour les patients à haut risque, tels que ceux ayant récemment subi un infarctus, une revascularisation ou une défaillance cardiaque, une réadaptation cardiaque sous surveillance médicale est indiquée.5
La gestion du poids est fortement encouragée. L’indice de masse corporelle (IMC) cible se situe entre 18,5 et 24,9 kg/m2.Si une perte de poids est nécessaire, l’objectif initial est une perte progressive de 5 à 10 % du poids de départ. Si le patient réussit à perdre 10 % de son poids, une perte de poids supplémentaire peut être tentée. Un tour de taille de <102cm (40 in.) chez les hommes et <88 cm (35 in.) chez les femmes est l’objectif visé. Une alimentation riche en fruits et légumes frais et en produits laitiers à faible teneur en matières grasses doit être respectée. La consommation d’alcool et de sodium doit être limitée. La consommation d’alcool ne doit pas dépasser 1 verre par jour (4 oz de vin, 12 oz de bière ou 1 oz de spiritueux) pour les femmes non enceintes et 1 ou 2 verres par jour pour les hommes. L’apport en graisses saturées ne doit pas dépasser 7 % des calories totales, et la consommation de cholestérol ne doit pas dépasser 200 mg/jour. Les acides gras trans devraient être évités si possible, et un minimum de 10 g/jour de fibres visqueuses est recommandé.5
Contrôle de la pression artérielle
Selon le septième rapport du JointNational Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatmentof High Blood Pressure (JNC 7), la pression artérielle devrait être <140/90 mmHgou <130/80 mmHg pour les patients souffrant de diabète ou de maladie rénale chronique. Pour les patients souffrant d’une maladie coronarienne et d’une pression artérielle élevée, un traitement médicamenteux avec un antagoniste bêta-adrénergique (bêta-bloquant) ou un IEC est indiqué. Des médicaments supplémentaires peuvent être nécessaires pour atteindre la pression artérielle cible.5
Gestion des lipides
Le cholestérol LDL (C-LDL) doit être <100 mg/dL. Si, au départ, le LDL-C est ≥100 mg/dL, un traitement médicamenteux hypolipidémiant doit être mis en place. Chez les patients à haut risque ou à risque modéré, une réduction de 30 à 40 % par rapport aux valeurs initiales est recommandée. Si, au départ, le LDL-C est de 70 à 100 mg/dL, une réduction à <70 mg/dL est raisonnable.5
Si les triglycérides (TG) se situent entre 200 et 499 mg/dL, la lipoprotéine de non-haute densité cible (cholestérol total moins cholestérol à lipoprotéine de haute densité) est <130 mg/dL. Avec des TG entre 200 et 499 mg/dL, il est raisonnable d’abaisser le C non-HDL à <100 mg/dL. Si les TG doivent être abaissés après l’instauration d’un traitement hypoglycémiant du LDL-C, un traitement par niacine ou fibrate est une option thérapeutique. Chez les patients hospitalisés dont les TG sont ≥500 mg/dL, le traitement par niacine ou fibrate doit être entamé avant le traitement hypocholestérolémiant du LDL-C.5
Gestion du diabète
Les patients diabétiques doivent être traités avec une hémoglobine A1c(A1C) cible de 7% ou moins. En fonction de l’âge du patient, de ses antécédents d’hypoglycémie, de la présence de complications vasculaires et/ou de comorbidités,un A1C entre 7 % et 9 % est raisonnable. La modification des facteurs de risque (par exemple, l’activité physique, la gestion du poids, le contrôle de la pression artérielle, la gestion des lipides) doit être initiée et maintenue de manière agressive. La rosiglitazone ne doit pas être initiée chez les patients diabétiques atteints de SAP.5
Traitement pharmacologique
Anticoagulants/Antiplaquettaires : Sauf contre-indication, 75 à 162 mg d’aspirine par jour doivent être initiés et poursuivis indéfiniment. Si l’aspirine est contre-indiquée ou non tolérée, le clopidogrel peut être utilisé. L’utilisation du dipyridamole n’est pas recommandée chez les patients atteints de SAP. Il n’existe actuellement aucune preuve démontrant un bénéfice supplémentaire avec le traitement anticoagulant, et l’utilisation d’anticoagulants n’est pas recommandée.5
Bloqueurs du système rénine-angiotensine-allostérone : Les patients souffrant d’hypertension, de diabète, de maladie rénale chronique ou d’une fraction d’éjection gauche ≤40% doivent être mis sous IEC sauf contre-indication.Les IEC bloquent la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II (avasoconstricteur). L’inhibition de la vasoconstriction diminue à la fois la précharge et la postcharge du ventricule gauche.2 Les IEC peuvent également être utilisés chez les patients à faible risque. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine (ARA) peuvent être utilisés chez les patients qui ne tolèrent pas les IEC. Une thérapie combinée avec un IEC et un ARA est une option chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique ventriculaire gauche (une réduction de la contractilité ventriculaire gauche).5
Bêta-bloquants : Sauf contre-indication, les BB doivent être commencés chez tous les patients qui ont eu un IM ou un syndrome coronarien aigu.5 Les BB réduisent la demande en oxygène en diminuant la fréquence cardiaque, la pression artérielle, la contractilité du myocarde et la postcharge du ventricule gauche.1,2Ces agents améliorent également la tolérance à l’effort chez les personnes souffrant d’angine de poitrine à l’effort. Les BB réduisent les épisodes ischémiques silencieux et l’ischémie matinale et améliorent la mortalité post-IAM plus efficacement que les nitrates et les inhibiteurs calciques (IC).1 Chez les patients présentant une fonction ventriculaire gauche normale, le traitement par BB doit être poursuivi pendant 3 ans. Chez les patients hospitalisés présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche (fraction d’éjection ≤40%), un traitement par BB avec le carvédilol, le métoprolol ou le bisoprolol doit être initié,et un traitement à long terme par BB peut être envisagé pour tout patient présentant une maladie coronarienne ou une autre maladie vasculaire.5
Les BB bêta1-sélectifs doivent être utilisés, en gardant à l’esprit qu’à des doses élevées, ils perdent leur sélectivité. Il s’agit du métoprolol, de l’aténolol, du bisoprolol et du nébivolol.6 Les BB de troisième génération offrent une protection supplémentaire. Le carvédilol provoque une vasodilatation périphérique par le blocage des récepteurs alpha1-adrénergiques et constitue une bonne option pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive. Le nébivolol a une plus grande sélectivité pour le récepteur bêta1 que le bisoprolol, le métoprolol et le carvédilol. Le nébivolol induit également une vasodilatation périphérique en stimulant la libération de NO. Le mécanisme par lequel cela se produit est probablement la stimulation des récepteurs bêta3. Il a été démontré que cette combinaison de blocage des récepteurs bêta1 et de stimulation des bêta3 augmente la sensibilité à l’insuline, alors que d’autres BB altèrent la sensibilité à l’insuline.6 Le nébivolol n’est actuellement indiqué que pour l’hypertension et n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’angine de poitrine ou ayant subi un IM récent.7
Bloqueurs des canaux calciques : Les CCB diminuent la demande en oxygène en réduisant la pression artérielle, la contractilité et la postcharge.2 Ce résultat est obtenu par une vasodilatation des artérioles et des artères coronaires.1 Les bons candidats aux CCB sont ceux qui ne peuvent pas tolérer les BB et ceux qui présentent une angine variante ou une maladie vasculaire périphérique.1,2 Les CCB doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.2 Ensuite, les CCB de type ondihydropyridine, le diltiazem et le vérapamil, peuvent être utilisés comme traitement de première intention lorsque les BB sont contre-indiqués. Les inhibiteurs calciques peuvent également être ajoutés à un régime de BB lorsque la réponse est insuffisante.5
Nitrates : Les nitrates peuvent être utilisés à la fois pour les crises aiguës et pour la prophylaxie.1 Ils réduisent la demande en oxygène par le biais de la vasodilatation et de la réduction de la précharge du ventricule gauche.2 Le SLNTG apporte un soulagement symptomatique à environ 75% des patientsen 3 minutes. La posologie est de 0,3 ou 0,4 mg. Le patient doit être assis lorsqu’il prend du SLNTG. Si le patient n’est pas soulagé après 5 minutes, les doses doivent être répétées jusqu’à un maximum de trois comprimés. Si après 15 minutes, le patient continue à ressentir une douleur, il doit consulter immédiatement un médecin. Le SLNTG peut également être utilisé à titre prophylactique lorsque le patient anticipe des symptômes à l’effort. Le patient doit le prendre 5 à 10 minutes avant l’activité, et son effet dure environ 30 à 40 minutes. Les effets indésirables du SLNTG comprennent l’hypotension posturale, les maux de tête, les bouffées vasomotrices, la tachycardie réflexe et, parfois, les nausées. Il faut conseiller au patient de conserver les comprimés sublinguaux dans leur contenant d’origine afin de préserver leur efficacité et de les remplacer après 6 à 12 mois.5
Comme la nitroglycérine a une demi-vie de 1 à 5 minutes, les formulations à libération prolongée sont nécessaires pour la prophylaxie.1 Ces formulations à action prolongée peuvent également augmenter la tolérance à l’exercice.2 Les nitrates à libération prolongée sont bons pour les patients dont l’angine est caractérisée par un vasospasme. Ils sont généralement administrés avec un BB lorsque la monothérapie est insuffisante. Ils peuvent également être une option si le patient ne peut pas tolérer une BB.1 Comme la tolérance se développe avec l’utilisation prolongée des nitrates, les patients doivent avoir une période de 8 à 12 heures sans nitrates toutes les 24 heures.2
Ranolazine : La ranolazine a été approuvée en janvier 2006 pour le traitement de l’angine chronique. Les directives actuelles recommandent le traitement par la ranolazine à la place d’un BB lorsque les BB sont contre-indiqués ou non tolérés. La ranolazine peut également être ajoutée à un BB lorsque la monothérapie par BB est insuffisante.5 La ranolazine n’abaisse pas la pression artérielle ou la fréquence cardiaque ; elle inhibe le courant sodique tardif, réduisant ainsi l’accumulation intracellulaire de sodium et de calcium.8
L’influx de sodium pendant le potentiel d’action ventriculaire comporte deux phases : une phase plus forte qui ne dure que quelques millisecondes et une phase plus faible qui dure des centaines de millisecondes.Cette dernière phase faible est appelée courant sodique tardif. Bien que le flux de sodium du courant sodique tardif soit très faible – seulement 1 à 2 % de celui de la phase précoce, puisqu’il dure 50 à 100 fois plus longtemps – l’influx total de sodium des deux phases est presque égal. En réduisant le courant sodique tardif, environ la moitié de la charge sodique totale est diminuée.9
Un influx plus important de sodium entraîne une surcharge calcique intracellulaire en raison d’un influx accru de calcium par l’échange sodium-calcium. L’angine de poitrine est souvent associée à une augmentation du sodium intracellulaire, entraînant ainsi une augmentation du calcium intracellulaire. La surcharge calcique des cellules myocardiques est associée à une augmentation de la demande en oxygène et à une instabilité électrique.10 En fin de compte, des lésions et la mort des cellules myocardiques peuvent survenir.1 En inhibant le courant sodique tardif, la ranolazine augmente l’apport en oxygène et réduit la demande en oxygène.2 La ranolazine est également associée à de légères diminutions de l’A1C, bien qu’elle ne doive pas être considérée comme un traitement du diabète.8
La ranolazine doit être utilisée comme traitement de deuxième intention de l’angine de poitrine lorsque les autres médicaments sont inadéquats.1Comme la ranolazine est principalement métabolisée par le CYP3A, elle ne doit pas être administrée avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex, kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir ou nelfinavir) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis). La ranolazine est également contre-indiquée chez les patients atteints de cirrhose du foie. Un allongement de l’intervalle QT peut survenir lors du traitement par la ranolazine. Les effets indésirables courants comprennent des étourdissements, des maux de tête, des nausées et de la constipation.8
CONCLUSION
La SAP résulte d’un déséquilibre entre l’offre et la demande d’oxygène du myocarde. Le SLNTG est utilisé pour les crises aiguës ou pour la prophylaxie des symptômes d’effort attendus. Les points de conseil importants comprennent l’utilisation appropriée du SLNTG (par exemple, rester assis pendant et immédiatement après la prise), la nécessité de le conserver dans son récipient d’origine et la nécessité de consulter un médecin si aucun soulagement symptomatique n’est obtenu après la prise de trois comprimés en 15 minutes.
Le pharmacien doit conseiller les patients sur l’utilisation des médicaments prophylactiques. Les patients doivent être avertis que ces médicaments n’arrêtent pas une crise aiguë et qu’ils doivent avoir SLNTG sur eux en tout temps. Il est essentiel de remplacer le SLNTG tous les 6 à 12 mois, et l’observance du patient doit être surveillée. Les patients doivent être informés des facteurs de risque modifiables, notamment l’arrêt du tabac, une plus grande activité physique et l’importance de traiter l’hypertension, la dyslipidémie et le diabète. Le pharmacien doit également recommander une vaccination annuelle contre la grippe à tous les patients SAP, conformément aux directives actuelles de l’ACCF/AHA.5
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2. Kaski J, Arrebola-Moreno A, Dungu J. Treatment strategies for chronic stable angina. Expert Opin Pharmacother. 2011;12:2833-2844.
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