À quoi ressemble une forêt saine ? Une nature sauvage apparemment florissante et verdoyante peut dissimuler des signes de pollution, de maladie ou d’espèces envahissantes. Seul un écologiste peut repérer les problèmes qui pourraient mettre en péril le bien-être à long terme de l’ensemble de l’écosystème.
Les chercheurs en microbiologie sont aux prises avec le même problème. Les perturbations de la communauté des microbes vivant dans l’intestin humain peuvent contribuer au risque et à la gravité d’une foule de conditions médicales. C’est pourquoi de nombreux scientifiques sont devenus des naturalistes bactériens accomplis, s’efforçant de répertorier l’étonnante diversité de ces communautés commensales. Quelque 500 à 1 000 espèces bactériennes résident dans le tractus intestinal de chaque personne, aux côtés d’un nombre indéterminé de virus, de champignons et d’autres microbes.
Les progrès rapides de la technologie de séquençage de l’ADN ont accéléré l’identification de ces bactéries, permettant aux chercheurs de créer des « guides de terrain » des espèces présentes dans l’intestin humain. « Nous commençons à avoir une idée de qui sont les acteurs », déclare Jeroen Raes, bioinformaticien au VIB, un institut des sciences de la vie à Gand, en Belgique. « Mais il y a encore beaucoup de « matière noire ». »
À l’heure actuelle, ces guides de terrain sont d’une utilité limitée pour distinguer un microbiome sain d’un microbiome malsain. Une partie du problème réside dans les différences potentiellement vastes entre les microbiomes de personnes apparemment en bonne santé. Ces différences résultent d’une combinaison complexe de facteurs environnementaux, génétiques et liés au mode de vie. Cela signifie que des différences relativement subtiles peuvent jouer un rôle disproportionné pour déterminer si une personne est relativement en bonne santé ou si elle présente un risque accru de développer des troubles tels que le diabète. Comprendre les implications cliniques de ces différences est également un défi, étant donné les interactions considérables entre ces microbes, et avec leur hôte, ainsi que les conditions dans lesquelles cet individu vit. « Le microbiome sain d’une personne peut ne pas l’être dans un autre contexte – c’est un concept délicat », explique Ruth Ley, écologiste microbienne à l’Institut Max Planck de biologie du développement à Tübingen, en Allemagne.
Des chercheurs comme Ley tentent de mieux comprendre les forces qui façonnent le microbiome intestinal humain – à la fois dans l’ère moderne, et à travers l’histoire de l’évolution. Le tableau qui se dessine indique que même s’il n’existe pas un seul microbiome sain, notre mode de vie offre de nombreuses possibilités d’interférer avec le bon fonctionnement de ces communautés commensales complexes. Et pour comprendre comment la dégradation de ces écosystèmes entraîne des maladies, les chercheurs devront aller au-delà des guides de terrain microbiens et commencer à disséquer la façon dont ces espèces interagissent avec leurs hôtes et entre elles.
Le premier cadeau d’une mère à son nouveau-né est un éparpillement sain de microbes. Certains sont transmis par l’allaitement et le contact peau à peau, mais de nombreux microbes sont acquis lors du passage dans le canal de naissance. Cela signifie que si le bébé est mis au monde par césarienne, il risque de ne pas avoir accès à un précieux kit de démarrage bactérien. Comme les premières années d’un enfant établissent généralement la composition d’une communauté intestinale qui persistera tout au long de l’âge adulte, les perturbations qui en résultent peuvent avoir de graves conséquences sur la santé à long terme. « Au fur et à mesure que ces nourrissons grandissent, ils présentent un risque plus élevé d’obésité et de fléaux modernes comme le diabète, les allergies et l’asthme », explique Maria Gloria Dominguez-Bello, microbiologiste à l’université Rutgers de New Brunswick, dans le New Jersey. Dans une petite étude clinique, son équipe a découvert que l’écouvillonnage des nouveau-nés ayant subi une césarienne avec des fluides provenant du canal de naissance de leur mère pouvait contribuer à atténuer une partie de la diversité microbienne perdue1. Plusieurs essais de plus grande envergure sont en cours pour évaluer les avantages pour la santé à plus long terme.
Les expositions environnementales au début de la vie affectent aussi fortement le microbiome de l’enfant. Susan Lynch, chercheuse en microbiome à l’Université de Californie à San Francisco, a exploré les liens entre les facteurs environnementaux durant l’enfance et le risque ultérieur de développer des allergies et de l’asthme. Ses conclusions indiquent que les nouveaux parents ne devraient pas avoir peur d’un peu de saleté – ou de fourrure. Après avoir suivi une cohorte de près de 1 200 nourrissons, Mme Lynch et ses collègues ont découvert qu’un chien pourrait être le meilleur ami d’un bébé lorsqu’il s’agit d’éviter les troubles respiratoires2. « Le seul facteur qui permettait de distinguer les groupes à haut risque des groupes à faible risque était la possession d’un chien », explique Mme Lynch. Selon elle, les chiens (et, dans une moindre mesure, les chats) « augmentent la diversité des bactéries et réduisent la diversité des champignons dans les maisons où ces bébés sont élevés ». Cette constatation s’aligne sur d’autres recherches montrant qu’une éducation rurale ou le fait de grandir dans une ferme pourrait donner un microbiome intestinal plus riche qui réduit le risque de maladies respiratoires inflammatoires par rapport aux enfants élevés dans des environnements plus urbains.
À un certain moment de l’enfance, la composition du microbiome intestinal cesse généralement de changer – bien que l’on ne sache pas précisément quand. Une étude menée en 2012 a étudié les microbes intestinaux d’individus au Malawi, au Venezuela et aux États-Unis, et a trouvé un schéma frappant3. « À trois ans, on ne peut plus distinguer les bébés des adultes », explique Mme Dominguez-Bello, coauteur de l’article. Toutefois, elle note qu’il existe également des preuves que le microbiome reste quelque peu mutable au-delà de ce stade. Ce qui est clair, c’est qu’à l’âge adulte, cet écosystème atteint un état d’équilibre. « Il est très stable », explique Eran Segal, biologiste informaticien à l’Institut Weizmann des sciences à Rehovot, en Israël. « Nous voyons des changements, mais vous aurez toujours une apparence essentiellement similaire, même sur plusieurs années. »
Certains des changements observés à l’âge adulte sont déterminés par l’environnement et le mode de vie. Dans une étude menée en 2018 auprès de 1 046 adultes d’origines ethniques diverses vivant en Israël, Segal a démontré des différences microbiennes qui n’avaient pas grand-chose à voir avec l’ethnicité4. « Les apports environnementaux pourraient expliquer 20 à 25 % de la variabilité du microbiome », affirme Segal. Les médicaments sont une source évidente de perturbation, et les antibiotiques – pris délibérément pour combattre une infection ou involontairement dans les aliments transformés – peuvent affecter profondément le microbiote. Même les médicaments qui n’ont pas de rôle précis dans le contrôle des bactéries peuvent provoquer des perturbations. Raes note qu’une grande étude européenne sur le microbiome a été troublée par les effets inattendus de la metformine, un médicament contre le diabète5.
L’alimentation est également une puissante influence extérieure, même si les mécanismes précis par lesquels elle exerce ses effets restent flous. Une étude réalisée en 2018 a révélé que les immigrants aux États-Unis en provenance de Thaïlande ont connu une » occidentalisation » frappante de leur flore intestinale – une transformation qui pourrait être, au moins en partie, attribuée à l’adoption d’un régime alimentaire américain6.
Désadaptés à la modernité
Les changements observés chez les immigrants en provenance de Thaïlande se sont accompagnés d’un risque accru d’obésité. L’étude n’a pas établi de lien de causalité, mais les résultats sont conformes à une hypothèse de plus en plus populaire selon laquelle l’urbanisation – et la vie moderne en général – pourrait fortement perturber la relation étroite qui a évolué entre les humains et leurs microbes. « Nous sommes partis de l’hypothèse que le microbiome occidental d’une personne en bonne santé est un microbiome sain », explique le microbiologiste Justin Sonnenburg de l’université Stanford en Californie. Au contraire, lui et d’autres pensent que le croisement du régime alimentaire, des précautions antimicrobiennes et de l’hygiène générale conduit à une élimination de la communauté intestinale, et que cette perturbation pourrait contribuer au risque élevé de maladies chroniques dans les sociétés industrialisées. « Cette combinaison de régime alimentaire occidental et de microbiome appauvri a probablement conduit à un état inflammatoire mijoté », explique Sonnenburg.
Plusieurs études ont identifié une différence marquée entre le microbiote des populations urbaines et celui des populations indigènes qui mènent des modes de vie agraires ou de chasseurs-cueilleurs traditionnels, qui ressemblent davantage à ceux de nos premiers ancêtres. Ces différences semblent être principalement attribuables à la perte de diversité bactérienne, qui pourrait être liée au manque de fibres dans les régimes alimentaires occidentaux. Selon M. Sonnenburg, les Hadza, une population de chasseurs-cueilleurs vivant en Tanzanie, consomment 100 à 150 grammes de fibres alimentaires par jour, soit dix fois plus qu’une personne type aux États-Unis. En conséquence, les bactéries digérant les fibres, telles que celles appartenant au genre Prevotella, qui peuvent constituer jusqu’à 60 % du microbiome intestinal des populations non occidentales, sont beaucoup moins abondantes aux États-Unis. L’équipe de Sonnenburg a démontré comment ces changements peuvent s’ancrer dans une population en l’espace de quelques générations seulement7. Des souris colonisées avec du microbiote humain et nourries avec un régime pauvre en fibres ont perdu des espèces microbiennes qui subsistaient chez les souris ayant un régime riche en fibres. Lorsque la progéniture des souris au régime pauvre en fibres a reçu un régime riche en fibres, la perte d’espèces était réversible, mais après quatre générations, les bactéries manquantes avaient définitivement disparu.
Le fait de grandir avec un chien à la maison augmente la diversité des bactéries auxquelles les enfants sont exposés.Crédit : Rachael Porter/Getty
Katherine Amato, anthropologue à l’université Northwestern d’Evanston, dans l’Illinois, a tenté de remonter à la racine évolutive d’un microbiome humain sain en étudiant des primates non humains et en retraçant les effets des changements dans le mode de vie et la physiologie des humains. En général, selon M. Amato, les similitudes dans la composition du microbiome entre les espèces de primates sont étroitement liées à leur parenté évolutive. Mais dans une analyse comparative réalisée en 2019, Amato a constaté que les composants du microbiote humain (en particulier les microbes des personnes vivant dans des sociétés non industrialisées) ne correspondaient pas aussi étroitement que prévu à ceux de nos parents les plus proches – les grands singes, les chimpanzés et les bonobos8. Au contraire, le microbiote présentait une ressemblance frappante avec celui des babouins – un parent plus éloigné, mais dont le mode de vie est plus proche de celui des premiers humains. « La plupart des grands singes vivent dans des forêts tropicales et ont un régime alimentaire à base de fruits », explique M. Amato, « mais nous avons tendance à penser que nos ancêtres vivaient dans des zones boisées ouvertes ou des habitats de savane et avaient un régime omnivore, comme les babouins ». Cela suggère que les facteurs alimentaires et environnementaux ont joué un rôle prépondérant dans le façonnement du microbiome humain.
Ley pense que le microbiome offre un mécanisme puissant pour s’adapter rapidement aux changements de mode de vie – du moins, par rapport au rythme glacial normal de l’évolution. En effet, son groupe a trouvé des preuves d’adaptation du microbiome en réponse à l’évolution de la tolérance au lactose9 et de la digestion des régimes riches en amidon – des adaptations génétiques qui ne sont apparues que dans certaines populations au cours des quelque 10 000 dernières années. Mais si les changements se produisent rapidement, comme le montre l’industrialisation rapide qui s’est produite au cours des derniers siècles, la relation historiquement saine entre l’hôte et le microbiome pourrait devenir inadaptée, car des espèces sur lesquelles l’organisme aurait évolué pour se reposer seraient perdues. « Les antibiotiques et l’assainissement ont joué un rôle clé dans la lutte contre les maladies infectieuses », explique Mme Dominguez-Bello, « mais ils ont eu pour conséquence collatérale et involontaire de nuire à nos bons microbes. »
Voir la forêt
Bien que les chercheurs aient acquis une meilleure compréhension de ce à quoi ressemblent les microbiomes intestinaux humains, ils ont encore du mal à déterminer quels composants sont essentiels à notre bien-être. L’un des problèmes est qu’il existe beaucoup trop peu d’ensembles de données pour permettre aux chercheurs d’établir des liens statistiquement robustes entre le microbiome et la santé ou la maladie. M. Segal établit une comparaison avec le génome humain : ce n’est que lorsque de nombreuses séquences de haute qualité ont été disponibles qu’il a commencé à offrir une valeur clinique. « Il y a probablement 30 millions de personnes dont le génome a été séquencé jusqu’à aujourd’hui, alors que dans le microbiome, il y a environ 10 000 échantillons disponibles publiquement », dit-il.
Ce problème est aggravé par le biais géographique des données sur le microbiome. Au-delà d’une poignée d’études sur des groupes sélectionnés comme les Hadza, la plupart des données proviennent des États-Unis, de l’Europe et de la Chine. « Nous savons très peu de choses sur les variations du microbiome en Afrique, en Asie du Sud-Est et en Amérique du Sud », explique M. Raes. Ce manque d’information sera particulièrement pertinent pour comprendre l’étendue du problème suggéré des « microbes manquants » dans le monde industrialisé.
Un ensemble de données plus large et plus global donnerait un point de départ mieux informé pour comprendre largement à quoi peut ressembler un microbiome normal chez un individu en bonne santé – et ainsi faciliter la reconnaissance des perturbations liées à la maladie. Mais les chercheurs doivent également aller au-delà des études qui évaluent simplement la corrélation sur la base de la présence ou de l’absence d’un microbe spécifique chez un individu sain ou une personne atteinte d’une maladie à un moment donné.
Il existe désormais un certain nombre d’études pluriannuelles et longitudinales qui surveillent à la fois la santé et la composition du microbiome de nombreux individus sur des périodes prolongées. L’étude canadienne sur le développement longitudinal des nourrissons en bonne santé, par exemple, suit plus de 3 400 enfants pendant 5 ans dans le but d’identifier les facteurs qui contribuent à des conditions telles que l’asthme et les allergies. « Si nous pouvons constater qu’un changement dans le microbiome précède un changement clinique, nous pourrons peut-être établir un lien de causalité », explique M. Segal. De tels schémas donneraient aux cliniciens une plus grande confiance dans la valeur potentielle d’un résultat de diagnostic ou d’une intervention, et seraient inestimables pour étudier la contribution du microbiome à des conditions chroniques qui se manifestent progressivement, comme le diabète.
Les chercheurs rendent également leurs recensements bactériens plus détaillés. Les premières recherches sur le microbiome étaient limitées par la gamme étroite d’espèces intestinales que les scientifiques pouvaient cultiver en laboratoire. Mais l’effondrement du coût du séquençage a rendu possible la capture d’instantanés détaillés de l’ADN extrait des microbes fécaux. Les chercheurs peuvent désormais dépasser le niveau de l’espèce pour identifier les souches de bactéries, et même les variantes génomiques de ces souches. Sonnenburg, par exemple, utilise cette approche pour rechercher des mutations qui pourraient affecter l’activité métabolique ou les préférences alimentaires de différents microbes intestinaux.
De nombreux microbes passent cependant encore entre les mailles du filet. Les méthodes standard d’analyse du microbiome privilégient l’identification des bactéries et ne sont pas aussi performantes pour identifier les autres micro-organismes intestinaux courants. « Nous voyons rarement des signatures de champignons dans nos données, mais nous savons qu’ils sont là », dit Lynch. « Et nous savons qu’ils contribuent à l’interaction globale entre le microbiome et l’hôte ». Les techniques alternatives d’analyse du microbiome offrent une solution de rechange. La récolte et l’analyse de l’ARN plutôt que de l’ADN, par exemple, permettent aux chercheurs de saisir les changements dans l’expression des gènes qui peuvent révéler un dysfonctionnement chez des espèces intestinales apparemment normales. « Un microbiome d’apparence parfaite peut faire des choses qui ne sont pas saines », déclare Ley. D’autres chercheurs se tournent vers les techniques de métabolomique – analyse chimique complète des diverses biomolécules produites dans un échantillon de microbiome. Cela permet aux chercheurs de savoir comment les microbes communiquent entre eux et avec les cellules de leur hôte. « Ces molécules sont les produits finaux », explique M. Lynch. « C’est là que se trouve la viande pour essayer de définir les biomarqueurs d’un microbiome sain ». Son laboratoire a fait des progrès importants avec de telles approches, notamment en se concentrant sur un lipide microbien connu sous le nom de 12,13-diHOME, qui semble être un moteur de l’inflammation chez les nourrissons présentant un risque élevé d’asthme10.
De telles données pourraient offrir la meilleure lecture à ce jour du degré de prospérité de notre écosystème interne – essentiellement, inspecter le sol, l’eau et les feuilles de la forêt, plutôt que de simplement compter les arbres. Il n’y aura pas « le » microbiome sain, tout comme il n’y a pas de génome parfait », déclare M. Segal. « Il pourrait y avoir plusieurs configurations saines ». Ces profils d’activité microbienne pourraient s’avérer la voie la plus rapide pour valider les hypothèses sur la fonction et le dysfonctionnement du microbiome, et accélérer la traduction des découvertes en essais cliniques. « Le temps de l’observation n’est pas terminé, mais je pense qu’il est vraiment temps de passer aux interventions », déclare Raes. « Vous ne pouvez comprendre un système que si vous lui donnez un bon coup de pied et voyez ce qui se passe. »