PATOLOGIE
Gènes homeobox : un lien moléculaire entre le développement et le cancer
Gènes homeobox : uma relação molecular entre o desenvolvimento e o câncer
Fabio Daumas NunesI ; Fernanda Campos Souza de AlmeidaII ; Renata TucciIII ; Suzana Cantanhede Orsini Machado de SousaIV
IPhD, professeur adjoint
IIDentiste, stagiaire
IIIDoctorant
IVPhD, professeur associé Département de pathologie orale, École de dentisterie, Université de São Paulo.
ABSTRACT
Les gènes homéobox sont des gènes régulateurs codant pour des protéines nucléaires qui agissent comme des facteurs de transcription, régulant des aspects de la morphogenèse et de la différenciation cellulaire pendant le développement embryonnaire normal de plusieurs animaux. Les gènes homéobox des vertébrés peuvent être divisés en deux sous-familles : les gènes HOX (groupés) et les gènes homéobox non groupés (divergents). Au cours des dernières décennies, plusieurs gènes homéobox, groupés et non groupés, ont été identifiés dans les tissus normaux, dans les cellules malignes et dans différentes maladies et altérations métaboliques. Les gènes homéobox sont impliqués dans le développement normal des dents et dans l’agénésie dentaire familiale. Le développement normal et le cancer ont beaucoup en commun, car les deux processus impliquent des changements entre la prolifération et la différenciation des cellules. La littérature accumule les preuves que les gènes homeobox jouent un rôle important dans l’oncogenèse. De nombreux cancers présentent une expression ou une altération des gènes homeobox. Il s’agit notamment des leucémies, des cancers du colon, de la peau, de la prostate, du sein et des ovaires. Cette revue a pour but de présenter aux lecteurs certaines fonctions de la famille homeobox dans les tissus normaux et surtout dans le cancer.
Descripteurs : Gènes, homeobox ; Tumeurs ; Croissance &Développement.
RÉSUMÉ
Les gènes homéobox sont des gènes régulateurs codant pour des protéines nucléaires qui agissent comme des facteurs de transcription, régulant divers aspects de la morphogenèse et de la différenciation cellulaire au cours du développement embryonnaire normal de divers animaux. Les gènes homéobox des vertébrés peuvent être subdivisés en deux familles : les gènes groupés, ou HOX, et les gènes non groupés, ou divergents. Au cours des dernières décennies, plusieurs gènes homéobox, groupés ou non, ont été identifiés dans les tissus normaux, dans les cellules malignes et dans différentes maladies et conditions métaboliques. Les gènes homéobox sont impliqués, par exemple, dans le développement normal des dents et dans l’agénésie dentaire d’origine familiale. Le développement normal et le cancer ont beaucoup en commun, car tous deux impliquent la prolifération et la différenciation des cellules. La littérature a montré un nombre croissant d’articles mettant en relation les gènes homeobox avec l’oncogenèse. De nombreux types de cancer présentent une expression ou une altération des gènes homeobox. Il s’agit notamment des leucémies, du cancer du côlon, de la peau, de la prostate, du sein et des ovaires, entre autres. Cette revue a pour but d’amener les lecteurs à connaître certaines des fonctions de la famille homeobox dans les tissus normaux et surtout dans le cancer.
Descripteurs : Gènes homéobox ; Tumeurs ; Croissance & développement.
INTRODUCTION
Les gènes Homeobox sont des gènes maîtres de contrôle du développement qui agissent au sommet des hiérarchies génétiques régulant les aspects de la morphogenèse et de la différenciation cellulaire chez les animaux24. Ces gènes ont été découverts pour la première fois chez la mouche du vinaigre Drosophila22 et identifiés comme des gènes dont les mutations provoquent la transformation des segments corporels, également appelée transformation homéotique. Ce phénomène consiste en la transformation d’une partie du corps en une autre, par exemple une mouche avec quatre ailes au lieu de deux.
La famille de gènes Homeobox code pour des protéines régulatrices contrôlant les processus de développement de base dans plusieurs tissus, dont les tissus orofaciaux33. Ils contiennent une séquence commune de 180 nucléotides (homeobox) codant pour des protéines nucléaires spécifiques (homéoprotéines) qui agissent comme des facteurs de transcription. La séquence homeobox code pour un domaine de 60 acides aminés, l’homéodomaine, responsable de la liaison à l’ADN8,11,32. Les analyses structurales ont montré que l’homéodomaine consiste en un motif hélice-tour-hélice qui se lie à l’ADN en insérant l’hélice de reconnaissance dans le sillon majeur de l’ADN et son bras amino-terminal dans le sillon mineur adjacent13. La spécificité de cette liaison permet aux homéoprotéines d’activer ou de réprimer l’expression de batteries de gènes cibles en aval21. Les homéobox sont également sous la régulation de certaines protéines, telles que les protéines de signalisation Sonic hedgehog (SHH), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) et la protéine morphogénétique osseuse (BMP). Il a été démontré que les homéobox sont présentes chez tous les Métazoaires, allant des éponges aux vertébrés, ainsi que chez les plantes et les champignons6.
Cette revue a pour but de présenter aux lecteurs certaines des fonctions de la famille des homéobox dans les tissus normaux et surtout dans le développement du cancer, ce qui pourrait présenter un intérêt clinique précieux dans un avenir proche.
GENES HOMEOBOX DANS LE DEVELOPPEMENT
La famille des gènes homeobox des vertébrés peut être divisée en deux sous-familles : a) les gènes homeobox groupés, connus sous le nom de gènes HOX ou classe I ; et b) les gènes homeobox non groupés, ou divergents.
La famille HOX joue un rôle fondamental dans la morphogenèse des cellules embryonnaires des vertébrés, en fournissant des informations régionales le long de l’axe principal du corps11,24. Cette famille est structurellement et fonctionnellement homologue au complexe homéotique (HOM-C) de la drosophile. Il existe au moins 39 gènes chez la souris (gènes HOX) et chez l’homme (gènes HOX) organisés en quatre grappes génomiques d’environ 100 kb de longueur appelées loci HOX. Chaque groupe est situé sur un chromosome différent (HOX-A, HOX-B, HOX-C et HOX-D, respectivement à 7p, 17p, 12p et 2p) et comprend 9 à 11 gènes disposés selon une organisation de séquences homologues (Figure 1)7,8. Les gènes HOX ont été signalés comme étant impliqués dans l’angiogenèse et la réparation des plaies36, dans les fonctions de l’appareil reproducteur féminin35, et dans l’hypertension pulmonaire et l’emphysème14. Des mutations dans les gènes HOX peuvent encore participer à des malformations humaines, par exemple, HOXA13 génère le syndrome main-pied-génital15, HOXB1 génère le syndrome de Mowat-Wilson39, et le syndrome de rétraction de Duanes (DRS) est lié au cluster HOXD1. En outre, Ingram et al.16 (2000) ont rapporté des preuves d’une interaction entre HOXA1, HOXB1 et le sexe dans la susceptibilité aux troubles du spectre autistique.
Les gènes non groupés sont un grand nombre de gènes dispersés dans le génome qui, néanmoins, peuvent être organisés en familles distinctes sur la base de leurs homologies et de leurs similarités fonctionnelles. Certaines de ces familles comprennent les gènes homeobox paired (PAX), orthodenticle (OTX), muscle segment (MSX), distalless (DLX), caudal (CDX) et empty spiracles (EMX), entre autres24.
Au cours des dernières décennies, plusieurs gènes homéobox, groupés et non groupés, ont été identifiés dans les tissus normaux, dans les cellules malignes, et dans différentes maladies et altérations métaboliques7. Les gènes PAX constituent la famille homéobox présentant les liens les plus forts avec les maladies humaines. PAX2 a été impliqué dans le cancer du sein34, l’hypoplasie rénale et les maladies rénales26 ; PAX3 a un rôle dans les rhabdomyosarcomes2 et les mélanomes31 ; PAX5 détermine l’identité des cellules B28. Les gènes homéobox MSX sont impliqués dans le développement normal des dents et dans l’agénésie dentaire familiale9.
HOMÉOBOX ET CANCER
Le cancer de la bouche est, respectivement, le cinquième et le septième cancer le plus fréquent chez l’homme et la femme dans la population générale. Environ la moitié des patients affligés mourront dans les cinq ans suivant le diagnostic38. Les carcinomes épidermoïdes représentent 96 % de tous les cancers de la bouche. Au cours de la dernière décennie, de nombreux progrès ont été réalisés dans la délimitation des altérations moléculaires qui conduisent à la transformation oncogène11. Plusieurs études indiquent que l’alcoolisme et le tabagisme sont des facteurs importants à l’origine du cancer de la bouche19,38. Une prédisposition génétique a été suggérée, puisque la majorité de la population exposée aux facteurs de risque mentionnés ne développe pas de cancer de la bouche. De plus, des cas sporadiques de cancer de la bouche surviennent chez de jeunes adultes, non utilisateurs d’un quelconque agent cancérigène identifiable, et des cas d’implication des antécédents familiaux ont été signalés23. Aujourd’hui, de nombreux événements génétiques causés par des altérations ou des mutations chromosomiques ont été proposés pour souligner la progression des tumeurs buccales38. Les gènes régulateurs du développement4,11 constituent un groupe important de gènes impliqués dans la carcinogenèse. Ces gènes n’ont jamais été associés au cancer de la bouche. Récemment, nous avons pu montrer que quatre lignées cellulaires distinctes de carcinome épidermoïde expriment les gènes HOX différemment des cellules et des tissus témoins27.
Le cancer et le développement normal ont beaucoup en commun, car les deux processus impliquent des changements entre la prolifération et la différenciation cellulaire4. Des recherches récentes ont démontré qu’une régulation incorrecte des gènes du développement peut entraîner un cancer. Cependant, il reste encore beaucoup à apprendre sur l’interaction qui existe entre le développement, le cycle cellulaire, l’apoptose et le cancer.
De nombreux cancers présentent une expression ou une altération des gènes homeobox. Il s’agit entre autres de la leucémie, des cancers du côlon, de la peau, de la prostate, du sein et des ovaires. Récemment, il a été démontré que la perte d’expression dans le cancer du sein humain de p53, un gène qui protège les cellules contre la transformation maligne, peut être principalement due à un manque d’expression de HOXA529. Cependant, les mécanismes précis par lesquels les altérations du gène homéobox conduisent au cancer sont encore inconnus11.
La mise en évidence de schémas d’activation du gène HOX spécifiques de la lignée cellulaire dans les lignées cellulaires leucémiques humaines et murines soutient l’hypothèse selon laquelle l’expression du gène HOX peut réguler la différenciation hématopoïétique normale21. L’expression altérée des gènes HOX situés dans les loci HOXA et HOXB est souvent impliquée dans la leucémogenèse. L’infection de cellules de moelle normale par une construction LTR/HOXB8, associée à l’action du gène IL-3, a pu induire une leucémie myéloïde chez la souris24.
Une fusion génomique in frame entre le gène de la nucléoporine NUP98 et le gène HOXA9 a été mise en évidence chez trois patients atteints de leucémie myéloïde et de translocation t(7;11)25. Les protéines de fusion chimériques résultant du domaine activateur de transcription d’une protéine et du domaine de liaison à l’ADN d’une autre présentent un potentiel oncogène élevé. D’autres fusions, comme PBX1 à E2A et HRX à des protéines nucléaires, modifient la liaison spécifique de la séquence des gènes HOX, dirigent les homéoprotéines vers une cible différente et induisent la leucémogenèse19. Le locus HOXC est principalement impliqué dans les lymphomes. Les locus HOXC4, C5 et C6 sont ex pressés dans les lymphomes non hodgkiniens, affichant un profil d’expression restreint en fonction du type et du site dans les lymphomes non hodgkiniens à cellules T et B3.
Des différences majeures dans l’expression des gènes HOX sont détectables dans les tumeurs solides primaires (cancer du rein, du côlon, du sein, de la prostate et du poumon à petites cellules) par rapport aux organes adultes normaux correspondants7,20. La misexpression des gènes HOX est détectable dans les lésions métastatiques liées à la tumeur primaire d’origine et au tissu normal correspondant, soutenant l’hypothèse d’une implication des homéoprotéines dans l’évolution du cancer10.
La surexpression du gène homéobox HSIX1 dans les cellules MCF7 abroge le point de contrôle du cycle cellulaire G2 en réponse à l’irradiation aux rayons X, comme cela a été observé avec HOX11. De plus, HSIX1, comme HOX11, est exprimé de manière aberrante dans le cancer. La surexpression de HSIX1 est observée dans 44% des lésions primaires et 90% des lésions métastatiques du sein, suggérant que HSIX1 pourrait jouer un rôle dans la progression du cancer du sein11. Dans les glandes mammaires, les transcrits HOXC6, qui sont actifs pendant la puberté et la maturité, sont devenus silencieux pendant la grossesse, probablement en raison de la régulation négative de l’hormone stéroïde, et sont également inactifs dans les adénocarcinomes mammaires12.
Dans d’autres néoplasmes, l’expression des gènes HOX a également été signalée. Par exemple, les adénocarcinomes rénaux expriment systématiquement le gène HOXA9 et n’expriment que rarement HOXD10 ou HOXC930. HOXB6, HOXB8 et HOXC9 sont mis-exprimés à différents stades de l’évolution du cancer du côlon37. HOXB7 est silencieux dans les mélanocytes normaux, mais devient actif dans les mélanomes5. Dans la peau de souris, HOXA6, A7 et B7 ont été identifiés dans les papillomes, mais pas dans la peau normale6. HOXC6, D1 et D8 sont exprimés dans les cellules de neuroblastome humain8. Enfin, dans les ostéosarcomes, l’expression de HOXC6 semble être régulée par les membres de la superfamille du TGF-b18.
CONCLUSIONS
Un lien entre le développement et le cancer est attendu puisque ces deux processus impliquent la prolifération et la différenciation cellulaire. Les gènes homéobox ont été décrits pour la première fois dans des organismes en développement et il est maintenant reconnu qu’ils sont exprimés dans de nombreux types de cancers. La différence entre le modèle d’expression dans des tissus normaux distincts et dans des tissus tumoraux doit être mieux caractérisée afin de pouvoir intervenir dans la carcinogenèse. De même, une caractérisation plus poussée estences de moduler l’expression de ces gènes dans les néoplasmes, y compris le cancer de la bouche.
REMERCIEMENTS
Cette recherche est financée par les subventions 97/13228-5 et 01/13644-6 de la FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo.
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