Conception et surveillance de l’essai
Dans cet essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, nous avons comparé la prégabaline au placebo pour le traitement de la sciatique. Le protocole de l’essai20 et le plan d’analyse statistique21 ont été publiés précédemment et sont disponibles avec le texte intégral de cet article sur NEJM.org. L’approbation éthique de l’essai a été accordée par le Comité d’éthique de la recherche humaine de l’Université de Sydney. Les auteurs garantissent l’exactitude et l’exhaustivité des données et la fidélité de l’essai au protocole. L’essai a été initié par les investigateurs et a été financé par le National Health and Medical Research Council of Australia. Pfizer Australia a fourni gratuitement les gélules de prégabaline et les gélules placebo correspondantes et a revu le manuscrit avant qu’il ne soit soumis ; Pfizer Australia n’a eu aucun autre rôle dans la conduite de l’essai ni dans la rédaction du rapport. Les investigateurs ont conservé une autonomie complète dans la conception, la conduite et le rapport de l’essai.
Éligibilité et recrutement
Les patients qui ont consulté un clinicien de l’essai en tant que patient externe en Nouvelle-Galles du Sud, en Australie, pour une sciatique modérée à sévère ont été considérés pour le recrutement de l’essai. Les participants potentiels pouvaient également être sélectionnés par des cliniciens qui n’étaient pas impliqués dans l’essai (par exemple, des physiothérapeutes) et étaient ensuite orientés vers un clinicien de l’essai. La sciatique a été définie dans cet essai comme une douleur irradiant dans une jambe sous le genou, accompagnée d’une atteinte de la racine du nerf ou du nerf rachidien, comme indiqué par la présence d’au moins une des caractéristiques cliniques suivantes : douleur dermatomique de la jambe, faiblesse myotomique, déficits sensoriels ou diminution des réflexes, selon le clinicien de l’essai. Les critères d’éligibilité comprenaient également un épisode actuel de sciatique présent depuis au moins une semaine et au maximum un an, une douleur à la jambe d’intensité au moins modérée ou ayant entraîné une interférence au moins modérée avec les activités quotidiennes au cours de la semaine précédente (telle que mesurée par des modifications des items 7 et 8 de l’enquête de santé 36-Item Short-Form Health Survey22 de la Medical Outcomes Study), un âge d’au moins 18 ans, et soit une compréhension adéquate de l’anglais, soit la disponibilité de services d’interprétation pour que le participant puisse terminer l’essai.
Les patients étaient exclus de la participation à l’essai s’ils présentaient un état pathologique grave connu ou suspecté de la colonne vertébrale (par ex, le syndrome de la cauda équine) ; s’ils étaient enceintes, allaitaient ou prévoyaient une conception (hommes et femmes) au cours des 8 premières semaines de l’essai ; s’ils envisageaient ou prévoyaient de subir une chirurgie de la colonne vertébrale ou d’autres procédures interventionnelles (par ex, une injection de glucocorticoïdes) pour une sciatique au cours des 8 premières semaines de l’essai ; s’ils présentaient des contre-indications à la prégabaline ; s’ils prenaient des médicaments contre la douleur neuropathique, des médicaments antiépileptiques, des médicaments antidépresseurs ou des médicaments sédatifs et s’ils étaient incapables d’arrêter de prendre ces médicaments ; ou s’ils souffraient de dépression grave ou de pensées suicidaires (un score de ≥20 sur le Patient Health Questionnaire 23 ou un score de 2 ou 3 à la question 9 du questionnaire). Des cliniciens formés à l’essai ont expliqué l’essai à chaque patient, ont obtenu le consentement éclairé écrit de chaque patient, ont informé l’équipe de recherche que les patients avaient été recrutés et ont fourni la prégabaline ou le placebo au patient.
Randomisation et insu
Le calendrier de randomisation a été généré par un chercheur indépendant au moyen d’une séquence de nombres aléatoires dérivée d’un ordinateur. Les gélules de prégabaline et les gélules de placebo correspondantes ont été emballées dans des contenants blancs, opaques et scellés dans une pharmacie centrale, conformément au calendrier de randomisation, et ont ensuite été fournies aux cliniciens de l’essai. Tout le personnel de recherche, les statisticiens, les cliniciens de l’essai et les patients n’étaient pas au courant de l’affectation des groupes de l’essai pendant le recrutement, la collecte des données et l’analyse.
Régime et procédures de l’essai
Le régime de l’essai consistait en de la prégabaline ou un placebo ainsi que des conseils médicaux (ex, Chaque patient a bénéficié d’un maximum de neuf consultations hebdomadaires avec le clinicien de l’essai pour commencer à prendre le traitement assigné, surveiller les progrès et ajuster la dose de prégabaline ou de placebo au cours des huit premières semaines de l’essai. La dose initiale était de 150 mg de prégabaline par jour (75 mg deux fois par jour) ou un placebo correspondant. La dose a été ajustée jusqu’à un maximum de 600 mg par jour (300 mg deux fois par jour), en fonction des progrès du patient et des effets secondaires à chaque niveau de dose, évalués par le clinicien de l’essai. Dans le schéma standard de l’essai, la dose a été augmentée chaque semaine pendant 3 semaines, de la dose initiale de 150 mg par jour à 300 mg par jour, puis à 450 mg par jour, et enfin à une phase d’entretien qui a été initiée à une dose de 600 mg par jour pendant 4 semaines ; ensuite, au cours d’une semaine, la dose a été progressivement diminuée et le schéma arrêté. Si une diminution adéquate de la douleur à la jambe (par exemple, une douleur à la jambe évaluée à 0 ou 1 pendant un minimum de 72 heures) était signalée avant la fin de la période de 8 semaines, la diminution de la dose jusqu’à l’arrêt ultérieur du régime d’essai pouvait avoir lieu plus tôt.
Les patients pouvaient recevoir des soins médicaux supplémentaires s’ils étaient considérés comme appropriés par le clinicien de l’essai. Ces soins pouvaient inclure des thérapies physiques et d’autres médicaments analgésiques (à l’exception des agents analgésiques adjuvants), qui seraient idéalement prescrits conformément à l’échelle de la douleur de l’Organisation mondiale de la santé.25 Il a été demandé aux cliniciens de l’essai de ne pas prescrire certains médicaments (antiépileptiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine, antidépresseurs tricycliques, lidocaïne topique et benzodiazépines) ou de ne pas programmer de procédures interventionnelles. Si l’utilisation de ces médicaments ou procédures était inévitable, les patients étaient autorisés à arrêter de prendre la prégabaline ou le placebo mais pouvaient rester dans l’essai.
Résultats et collecte des données
Le résultat primaire était le score moyen d’intensité de la douleur de la jambe au cours des 24 heures précédentes (sur une échelle numérique d’évaluation de la douleur de 0 à 10, 0 indiquant l’absence de douleur et 10 la pire douleur possible ; différence cliniquement importante, 1,5 points), tel qu’évalué à 8 semaines ; le score d’intensité de la douleur de la jambe a également été évalué à la semaine 52, un point temporel secondaire pour le résultat primaire. Les résultats secondaires étaient le degré d’invalidité mesuré par le Roland Disability Questionnaire for Sciatica (scores allant de 0 à 23, les scores les plus élevés indiquant une plus grande invalidité ; différence cliniquement importante, 3 points), l’intensité de la douleur dorsale (sur une échelle de 0 à 10, les scores les plus élevés indiquant une douleur plus intense), l’effet global perçu (symptômes actuels par rapport à la ligne de base, sur une échelle de -5 à 0 , à +5 ), la qualité de vie mesurée par le Short Form Health Survey 12, version 2 (sur une échelle de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant une meilleure qualité de vie), l’absentéisme au travail et l’utilisation des soins de santé (c’est-à-dire l’utilisation des services de santé).e., l’utilisation des services de santé et des médicaments).
Les données sur les événements indésirables graves et les événements indésirables ont été recueillies. Un événement indésirable grave a été défini comme tout événement ou réaction indésirable, indépendamment de la causalité, qui a entraîné la mort, a mis la vie en danger, a nécessité une hospitalisation ou a été considéré comme un événement médical important. Les autres données recueillies comprenaient des informations démographiques de base, le score PainDETECT pour le dépistage de la douleur neuropathique26, la satisfaction à l’égard du régime d’essai, le respect des doses prescrites du régime d’essai et la connaissance de l’affectation du groupe d’essai (on a demandé aux patients de signaler le groupe d’essai auquel ils pensaient avoir été affectés). Les résultats ont été évalués aux semaines 2, 4, 8 (point de temps primaire du résultat primaire), 12, 26 et 52 (point de temps secondaire du résultat primaire) soit au moyen d’un contact téléphonique avec les patients par des chercheurs formés à l’essai, soit au moyen de questionnaires qui ont été remplis par les patients directement via une base de données en ligne sécurisée.
Analyse statistique
Nous avons déterminé qu’un échantillon minimum de 204 patients (102 par groupe) serait nécessaire pour fournir à l’essai une puissance de 90% pour détecter une différence cliniquement importante entre les groupes de 1,5 points dans le score d’intensité de la douleur de la jambe sur l’échelle d’évaluation numérique de la douleur en 10 points à la semaine 8 et pour détecter une différence cliniquement importante entre les groupes de 3 points sur 23 dans l’étendue de l’invalidité sur le Roland Disability Questionnaire for Sciatica21 à la semaine 8. Les hypothèses pour le score d’intensité de la douleur à la jambe et le degré d’invalidité comprenaient un niveau alpha bilatéral de 0,05 et un écart type moyen de 2,5 points.27 La taille estimée de l’échantillon permettait également un taux d’abandon de 10 % et un taux de non-adhésion au régime de l’essai de 20 %.
Les analyses ont été effectuées indépendamment par deux statisticiens au moyen d’une affectation à un groupe fictif et étaient fondées sur le principe de l’intention de traiter. Des valeurs P bilatérales inférieures à 0,05 ont été considérées comme indiquant une signification statistique. Le résultat primaire a été analysé à l’aide de modèles mixtes linéaires à mesures répétées incluant tous les scores de douleur de la jambe rapportés après la randomisation, avec le score de douleur de la jambe de départ et la durée de la douleur de la jambe comme covariables. Les différences moyennes ajustées ont été testées à la semaine 8 (point de temps primaire pour le résultat primaire) et à la semaine 52 (point de temps secondaire pour le résultat primaire). Les corrélations intra-patient ont été modélisées à l’aide d’une matrice de covariance à symétrie composée. Des analyses similaires ont été appliquées aux résultats secondaires de l’étendue du handicap, de l’intensité de la douleur dorsale, de l’effet global perçu et de la qualité de vie. Les moyennes et les écarts-types non ajustés ont été calculés pour le résultat primaire et pour les résultats secondaires de l’étendue du handicap, de l’intensité de la douleur dorsale, de l’effet global perçu et de la qualité de vie.
L’absentéisme au travail et l’utilisation des soins de santé ont été calculés comme le nombre cumulé d’heures et le nombre cumulé de services de santé rapportés, respectivement, entre le début de l’étude et la semaine 52, et ont été analysés au moyen d’une analyse de covariance, avec ajustement pour la durée de la douleur de la jambe au début de l’étude. La consommation de médicaments (à l’exclusion du régime de l’essai) a été calculée comme le pourcentage de patients ayant déclaré prendre au moins un médicament pour leur douleur à la jambe et a été comparée entre les groupes de l’essai à l’aide du test exact de Fisher. Le nombre et l’incidence des événements indésirables graves et des événements indésirables ont été rapportés de manière descriptive, et les pourcentages de patients de chaque groupe d’essai ayant présenté au moins un événement ont été comparés à l’aide du test exact de Fisher. Les caractéristiques démographiques et cliniques au départ, l’adhésion au régime de l’essai, l’évaluation de la connaissance de l’affectation au groupe d’essai et la satisfaction à l’égard du régime de l’essai ont fait l’objet de rapports descriptifs. Des imputations multiples n’ont pas été nécessaires car moins de 10 % des données sur les résultats primaires manquaient.
Les analyses de sensibilité du résultat primaire et des résultats secondaires (étendue du handicap, intensité de la douleur dorsale, effet global perçu et qualité de vie) ont été réalisées au moyen de modèles linéaires à mesures répétées avec utilisation de la symétrie composée hétérogène et de la covariance de puissance spatiale. Une analyse de sous-groupe a été réalisée pour évaluer si la présence de caractéristiques de douleur neuropathique, identifiées au moyen du questionnaire PainDETECT au départ, était un modificateur de l’effet du traitement. Les méthodes statistiques détaillées ont été présentées dans le plan d’analyse statistique publié.21 Les analyses post hoc comprenaient l’ajout du sexe comme covariable au modèle principal et l’analyse de l’absentéisme au travail uniquement chez les patients qui avaient un emploi au départ. Les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS, version 9.4 (SAS Institute).