Effets inotropes, chronotropes et dromotropes médiés par les ganglions parasympathiques dans le cœur du chien

Les différentes fibres nerveuses vagales contrôlent le cœur via des cellules ganglionnaires dans les parois du cœur. Presque toutes les cellules ganglionnaires parasympathiques pour l’activité du pacemaker sinusal existent dans le tissu graisseux recouvrant les veines pulmonaires droites (coussinet graisseux SA), et celles pour la conduction auriculo-ventriculaire (AV) existent dans le tissu graisseux à la jonction de la veine cave inférieure et de l’oreillette gauche (coussinet graisseux AV) (1, 7-9, 19,20). Les éléments neuronaux parasympathiques contrôlant la fréquence sinusale existent également dans le tissu adipeux recouvrant les veines pulmonaires droites du cœur humain (3). Cependant, les cellules ganglionnaires parasympathiques groupées contrôlant la force contractile auriculaire n’ont pas encore été identifiées dans le cœur des mammifères, bien que la stimulation des éléments neuronaux parasympathiques au niveau du coussinet adipeux SA augmente la durée du cycle sinusal spontané (SCL) et diminue partiellement la force contractile auriculaire dans le cœur du chien (9). Récemment, Chiou et ses collaborateurs (4) ont signalé la présence de cellules ganglionnaires dans le coussinet adipeux situé entre la veine cave supérieure médiane et la racine aortique (coussinet adipeux de la veine cave supérieure médiane et de la racine aortique) et que l’ablation par cathéter à radiofréquence du coussinet adipeux de la veine cave supérieure médiane et de la racine aortique entraînait une dénervation vagale complète ou une atténuation du raccourcissement de la période réfractaire effective (PRE) induite par le vagal dans les oreillettes droite et gauche du chien. Cependant, de nombreuses fibres nerveuses autonomes traversent et entourent le coussinet adipeux de la VPC-Ao chez le chien (17, 21, 22). Dans la présente étude, nous avons donc examiné si les cellules ganglionnaires parasympathiques du coussinet adipeux SVC-Ao contrôlent sélectivement et totalement les réponses contractiles et électriques de l’oreillette droite à l’activation des nerfs vagues chez le chien anesthésié. Pour atteindre cet objectif, nous avons étudié les effets de l’injection topique d’un bloqueur des récepteurs nicotiniques ganglionnaires, le triméthaphan, et d’un bloqueur des canaux sodiques, la lidocaïne, dans le coussinet adipeux du SVC-Ao sur la dérivée première de la pression auriculaire droite (RA dP/d t), le SCL et le temps de conduction AV (AVCT) en réponse à la stimulation du nerf parasympathique. Nous avons stimulé électriquement les deux côtés des nerfs vagues cervicaux, les éléments neuronaux parasympathiques liés à la fréquence sinusale dans le coussinet adipeux SA, ou les éléments neuronaux parasympathiques liés à la conduction AV dans le coussinet adipeux AV séparément (8,9).

Préparation.

Nos expériences animales ont été approuvées par le comité d’études animales de l’école de médecine de l’université Shinshu. Trente et un chiens bâtards, pesant de 10 à 23 kg, ont été anesthésiés avec du pentobarbital sodique (30 mg/kg iv), et des doses supplémentaires ont été administrées pour maintenir une anesthésie stable. Une canule trachéale a été insérée et une ventilation à pression positive intermittente a été mise en place. Le thorax a été ouvert transversalement au niveau du quatrième espace intercostal. Pour bloquer la conduction neurale, les deux nerfs vagues cervicaux ont été ligaturés fermement et écrasés au niveau du cou, et les deux ganglions stellaires ont été écrasés avec une ligature serrée à leur jonction avec l’ansa subclaviae. Ces manœuvres suppriment presque toute l’activité neuronale tonique du cœur (10).

Pour enregistrer l’activité électrique de l’oreillette et du ventricule droits, deux électrodes bipolaires ont été placées respectivement à la base de la surface épicardique de l’appendice auriculaire droit et sur la surface épicardique du ventricule droit. Les SCL et AVCT spontanés ont été mesurés et affichés sur un rectigraphe à thermo-écriture (modèle WT 685T ; Nihon Kohden, Tokyo, Japon). La pression auriculaire droite a été mesurée par un transducteur de pression à l’extrémité d’un cathéter (modèle TCP2, Nihon Kohden) qui a été inséré au milieu de la cavité auriculaire droite via la veine jugulaire droite. La pression auriculaire droite et la RAdP/d t ont été enregistrées sur le rectigraphe. La pression artérielle systémique a également été mesurée via l’artère fémorale droite.

Deux électrodes bipolaires en argent, à une distance interélectrode de 2 mm, ont été utilisées pour stimuler les éléments neuronaux parasympathiques intracardiaques. L’une d’elles était placée sur le tissu adipeux recouvrant le côté auriculaire droit de la jonction des veines pulmonaires droites (8, 19) ; nous appelons cette stimulation électrique des éléments neuronaux parasympathiques intracardiaques de la région nodale SA SAPS. Une autre électrode a été placée sur le tissu graisseux à la jonction de la veine cave inférieure et de l’oreillette gauche ; nous appelons cette stimulation électrique des éléments neuronaux intracardiaques de la région du nœud AV AVPS. Les deux électrodes étaient connectées à un stimulateur électrique (modèle SEN 7103, Nihon Kohden). La stimulation était inférieure au seuil d’activation des cellules du pacemaker et des cellules du muscle cardiaque lorsqu’une durée d’impulsion de stimulation assez étroite (0,01-0,06 ms) pour la stimulation du nerf parasympathique était utilisée (8). Pour stimuler les nerfs efférents parasympathiques extracardiaques du cœur, deux fines électrodes en cuivre ont été insérées dans chaque nerf vague cervical au niveau du cou ; nous appelons cette stimulation électrique le complexe vagal cervical (CVS). Avant l’expérience, nous avons déterminé arbitrairement la durée de l’impulsion et la fréquence de la stimulation (SAPS et AVPS, 0,01-0,06 ms et 10-30 Hz ; CVS, 0,01-0,04 ms et 5-20 Hz) pour augmenter le SCL de 300 ms et prolonger le AVCT de 30 ms. L’amplitude de tension de la stimulation était de 10 V.

Protocoles.

Nous avons réalisé deux séries d’expériences. Dans la première série, pour déterminer le rôle des cellules ganglionnaires parasympathiques du coussinet adipeux du SVC-Ao sur les réponses cardiaques, nous avons étudié les effets de l’injection topique de triméthaphan (n = 8), un antagoniste des récepteurs ganglionnaires nicotiniques, ou de lidocaïne (n = 6), un bloqueur des canaux sodiques, dans le coussinet adipeux du SVC-Ao sur les réponses inotropes, chronotropes et dromotropes au CVS chez les chiens anesthésiés. Le triméthaphan a été injecté à une dose de 0,3 mg dans un volume de 0,2 ml de solution saline, et la lidocaïne a été injectée à une dose de 3,0 mg dans un volume de 0,2 ml de solution saline. Les doses utilisées de triméthaphan ou de lidocaïne n’ont pas influencé de manière significative le SCL, le TAVC et la contractilité auriculaire. Les effets cardiaques directs d’un bloqueur ont été déterminés 3 min après l’administration du médicament, puis les effets du médicament sur les réponses cardiaques au SCL ont été déterminés à la fin d’une stimulation de 30 s.

Dans la deuxième série, pour déterminer les différents rôles entre les cellules ganglionnaires parasympathiques du coussinet adipeux SVC-Ao et celles du locus SAPS, nous avons étudié les effets de l’injection topique de triméthaphan à une dose de 0.3 mg (n = 8) ou de lidocaïne à une dose de 3,0 mg (n = 5) dans un volume de 0,2 ml de solution saline dans le locus SAPS sur les réponses inotropes, chronotropes et dromotropes au CVS, SAPS ou AVPS. De plus, nous avons également étudié les effets de l’injection topique de triméthaphane dans le coussinet adipeux du SVC-Ao, suivie de l’injection de triméthaphane dans le locus SAPS, sur les réponses inotropes et chronotropes au CVS ou au SAPS chez quatre animaux anesthésiés. Chaque stimulation a été séparée par des intervalles de 1 min ou plus pour permettre un temps de récupération suffisant.

Médicaments.

Les médicaments utilisés dans les expériences étaient le camsylate de triméthaphane (Nippon Rosch, Tokyo, Japon) et le chlorhydrate de lidocaïne (Fujisawa, Osaka, Japon).

Analyse statistique.

Toutes les données sont des moyennes ± SE. L’ANOVA avec le test de Bonferroni a été utilisée pour l’analyse statistique des comparaisons multiples des données. Le test t de Student pour les données comparées a été utilisé pour la comparaison entre les deux groupes. Les valeurs P inférieures à 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives.

RESULTATS

Effets du triméthaphan ou de la lidocaïne injectés dans le coussinet adipeux de la VPC-Ao.

Avant le traitement par triméthaphan ou lidocaïne dans le coussinet adipeux du SVC-Ao, nous avons déterminé la force contractile auriculaire, le SCL spontané et l’AVCT en réponse à la stimulation des deux côtés du SVC, la stimulation des éléments neuronaux parasympathiques liés à la fréquence dans la région nodale SA au niveau du coussinet adipeux SA (SAPS), ou la stimulation des éléments neuronaux parasympathiques liés à la conduction AV dans la région nodale AV au niveau du coussinet adipeux AV (AVPS), comme le montre la figure 1.1. Le SVC a diminué la pression auriculaire droite et le dP/d t du RA, a augmenté le SCL et a prolongé le TCAV (Fig. 1A). Nous avons utilisé le dP/d t du RA comme indicateur de la force contractile auriculaire. D’autre part, le SAPS a augmenté le SCL avec une diminution des réponses de la pression auriculaire mais n’a pas prolongé le TAV (Fig. 1B), et l’AVPS a prolongé le TAV sans changement du SCL et des réponses de la pression auriculaire (Fig. 1C). Les données résumées sont présentées dans le tableau 1.

Pour déterminer comment les cellules ganglionnaires parasympathiques du coussinet adipeux du SVC-Ao contrôlent les réponses cardiaques, nous avons ensuite étudié les effets du triméthaphane injecté dans le coussinet adipeux du SVC-Ao sur les changements de la force contractile de l’oreillette droite, du SCL et de la conduction AV en réponse au CVS. Trois minutes après l’injection topique de triméthaphan dans le coussinet adipeux du SVC-Ao, la fréquence cardiaque basale et la pression artérielle du chien anesthésié n’ont pas changé de manière significative par rapport aux niveaux de contrôle pré-médicament.

L’injection topique de triméthaphan à une dose de 0.L’injection topique de triméthaphan à une dose de 0,3 mg dans un volume de 0,2 ml de solution saline dans le coussinet adipeux du SVC-Ao a atténué de façon similaire les diminutions de la dP/d t du RA, les augmentations de la SCL et la prolongation de l’AVCT en réponse au CVS de 37,4 ± 4,7 %, 34,3 ± 5,4 % et 33,1 ± 6,5 % par rapport au niveau de contrôle respectif (100 %) dans huit expériences (figure 2). Les 0,2 ml de solution saline injectés dans le coussinet adipeux de la CVS-Ao n’ont pas affecté les réponses cardiaques et la pression artérielle.

Pour inhiber l’action des fibres nerveuses passant par le coussinet adipeux SVC-Ao ainsi que l’action médiée par les récepteurs nicotiniques ganglionnaires, nous avons étudié les effets de la lidocaïne injectée dans le coussinet adipeux SVC-Ao sur les réponses cardiaques au CVS. L’injection topique de lidocaïne à une dose de 3,0 mg a réduit les diminutions de la dP/d t du RA, les augmentations du SCL et la prolongation de l’AVCT en réponse au CVS de 83,1 ± 2,4 %, 89,0 ± 2,2 % et 53,2 ± 13,1 % par rapport au niveau de contrôle respectif (100 %) dans six expériences (figure 3). Trois minutes après le traitement par la lidocaïne, la fréquence cardiaque et la pression artérielle basales n’ont pas changé de manière significative par rapport aux niveaux de contrôle pré-médicament.

Effets du triméthaphane ou de la lidocaïne injectés dans le locus SAPS.

Pour étudier la relation entre le rôle fonctionnel des cellules ganglionnaires parasympathiques dans le coussinet adipeux de la CVS-Ao et celles du locus SAPS, nous avons étudié les effets du triméthaphan injecté dans le locus SAPS sur les changements de la force contractile de l’oreillette droite, du SCL et de l’AVCT en réponse à la CVS, la SAPS ou l’AVPS. L’injection topique de triméthaphan dans le locus SAPS a supprimé les réponses chronotropes et inotropes négatives au SAPS de 98,0 ± 1,0 % et de 95,8 ± 2.3 % par rapport au niveau témoin respectif (100 %), respectivement, et il a également supprimé la réponse chronotrope négative au SVC de 86,0 ± 3,5 % (Fig. 4). Cependant, le triméthaphane injecté dans le locus SAPS a atténué partiellement la réponse inotrope négative au SCV de 42,4 ± 3,5 %. Les réponses dromotropes au CVS et à l’AVPS n’ont pas été affectées par le triméthaphan injecté dans le locus SAPS.

Nous avons également étudié les effets de la lidocaïne injectée dans le locus SAPS sur les réponses cardiaques au CVS, SAPS ou AVPS (Fig.5). L’injection topique de lidocaïne à une dose de 3,0 mg dans un volume de 0,2 ml de solution saline dans le locus SAPS a aboli les réponses chronotropes négatives au SAPS et au CVS et la réponse inotrope négative au SAPS. La lidocaïne a atténué partiellement la réponse inotrope négative au SVC de 56,0 ± 6,7 % par rapport au niveau de contrôle respectif (100 %). Ces effets de la lidocaïne sur les réponses cardiaques au CVS et au SAPS étaient similaires à ceux du triméthaphane injecté dans le locus SAPS (figures 4 et 5). La lidocaïne n’a pas affecté les réponses dromotropes à chaque stimulation parasympathique.

De plus, nous avons étudié les effets du triméthaphan sur les réponses cardiaques à la CVS ou au SAPS lorsque le triméthaphan était injecté dans le coussinet adipeux de la SVC-Ao suivi d’une injection dans le locus SAPS chez quatre chiens anesthésiés (Fig. 6). L’injection topique de triméthaphan dans le coussinet adipeux de la VPC-Ao a atténué les réponses inotropes négatives (Fig. 6A) et chronotropes (Fig. 6B) au SVC de 29,9 ± 6,4 % et 35,6 ± 9,3 % par rapport au niveau témoin (100 %), respectivement. L’injection de triméthaphane dans le locus SAPS après l’injection de triméthaphane dans le coussinet adipeux SVC-Ao a ensuite atténué davantage la réponse inotrope négative au SVC de 49,9 ± 2,4 % par rapport au niveau de contrôle pré-médicament et a supprimé la réponse chronotrope négative résiduelle au SVC de 91,8 ± 2,0 %. Les réponses inotrope (Fig. 6C) et chronotrope (Fig. 6D) négatives au SAPS ont été légèrement mais non significativement atténuées par l’injection de triméthaphane dans le coussinet adipeux SVC-Ao et supprimées par l’injection suivante de triméthaphane dans le locus SAPS. Les inhibitions par le triméthaphan injecté dans le coussinet adipeux SVC-Ao et le locus SAPS des réponses cardiaques négatives au CVS ou au SAPS n’étaient pas additives à l’inhibition par le traitement au triméthaphan seul.

DISCUSSION

Les cellules ganglionnaires parasympathiques du locus SAPS et du locus AVPS contrôlent sélectivement l’activité du pacemaker auriculaire et la conduction AV, respectivement, dans le cœur du chien (5, 7). Étant donné que le SAPS a provoqué un effet chronotrope et inotrope négatif et qu’il a été bloqué par un traitement à l’hexaméthomium (7) ou au triméthaphane dans cette étude, les cellules ganglionnaires pourraient ne pas être activées directement par le stimulus, mais plutôt les fibres préganglionnaires. Miyazaki et al. (13) ont démontré que 1) la transmission neuronale vagale dans le coeur était facilement inhibée soit par l’hexaméthonium, un bloqueur ganglionnaire, soit par la tétrodotoxine, un bloqueur axonal, et 2) la neurotransmission sympathique était bloquée par la tétrodotoxine mais pas par l’hexaméthonium. Dans la présente étude, nous avons montré que le triméthaphane, un bloqueur ganglionnaire, bloquait facilement les effets chronotropes et inotropes négatifs induits par le SAPS, confirmant les résultats démontrés par Miyazaki et al. (13). Pour inhiber le raccourcissement de la période réfractaire auriculaire par l’activation parasympathique, Chiou et al. (4) ont appliqué l’ablation par cathéter à radiofréquence épicardique au coussinet adipeux SVC-Ao dans le cœur du chien. D’après leurs résultats, ils ont pensé que les éléments neuronaux parasympathiques du coussinet adipeux SVC-Ao étaient la station de tête des fibres vagales vers les deux oreillettes et vers les nœuds sinusaux et AV chez le chien. Ils ont étudié les changements de la période réfractaire auriculaire dans les coussinets adipeux, mais ils n’ont pas étudié d’autres réponses cardiaques, bien qu’il y ait des cellules ganglionnaires parasympathiques dans le coussinet adipeux SVC-Ao du chien. En 1992, Mick et al. (12) ont signalé qu’un autre coussinet adipeux contrôlant la fonction sinusale existe au niveau de l’oreillette postérieure (PAFP, posterior atrial fat pad), voisin du coussinet adipeux SVC-Ao dans le cœur du chien. Cependant, le PAFP n’est pas identique au coussinet adipeux SVC-Ao rapporté par Chiou et al. (4), en termes de localisation anatomique, car le coussinet adipeux SVC-Ao est situé entre la SVC médiane et la racine aortique, au-dessus de l’artère pulmonaire droite, et le PAFP est situé au site auriculaire postérieur. Dans cette étude, nous avons démontré pour la première fois que les cellules ganglionnaires parasympathiques du coussinet adipeux SVC-Ao contrôlent la force contractile de l’oreillette droite, l’activité du nœud sinusal et la conduction AV de manière partielle et non sélective dans le cœur du chien. Ces résultats suggèrent que les cellules ganglionnaires parasympathiques du coussinet adipeux SVC-Ao sont fonctionnellement différentes de celles du locus SAPS et du locus AVPS. Les cellules ganglionnaires parasympathiques du locus SAPS et du locus AVPS contrôlent sélectivement l’activité chronotrope et dromotrope, respectivement. D’autre part, celles du coussinet adipeux SVC-Ao affectent à un certain degré l’activité inotrope, chronotrope et dromotrope, respectivement.

Contrôle de l’activité du pacemaker du nœud sinusal.

L’effet de l’application de lidocaïne ou de triméthaphane dans le locus SAPS ou le coussinet adipeux SVC-Ao (Figs. 2-5) suggère que1) presque toutes les fibres nerveuses parasympathiques qui induisent l’effet chronotrope négatif passent par le coussinet adipeux SVC-Ao,2) elles modifient la neurotransmission ganglionnaire au niveau des cellules ganglionnaires parasympathiques dans le cœur du chien, et 3) certaines des fibres nerveuses cervicales modifient les synapses dans le coussinet adipeux SVC-Ao et/ou le locus SAPS dans le cœur du chien.

Contrôle de la force contractile auriculaire.

Nous avons étudié la pression de l’onde a et sa dérivée première de l’oreillette droite comme indicateur de la contractilité myocardique de l’oreillette droite dans le cœur de chien. La première dérivée de la pression de l’onde a reflète la somme de la contraction des muscles de l’oreillette droite forment la cavité intra-atriale droite, bien que la pression de l’onde a soit influencée par le moment de la fermeture des valves tricuspides et d’autres facteurs, par ex, le retour veineux comme précharge, et la pression ventriculaire droite comme postcharge (16).

Dans la présente étude, nous confirmons que les cellules ganglionnaires parasympathiques dans le locus SAPS des deux côtés du CVS contrôlent partiellement la contractilité myocardique auriculaire droite dans le cœur de chien (9). En outre, la lidocaïne injectée dans le coussinet adipeux SVC-Ao a supprimé la réponse inotrope négative à la CVS (Fig. 3), et le triméthaphane injecté dans le coussinet adipeux SVC-Ao seul et dans le coussinet adipeux SVC-Ao et le locus SAPS a également atténué en partie la réponse inotrope à la CVS (Fig. 2 et 6). Ces résultats suggèrent donc que la moitié des cellules ganglionnaires parasympathiques contrôlant la contractilité de l’oreillette droite se trouvent dans le locus SAPS et le coussinet adipeux SVC-Ao, et qu’il n’existe peut-être pas de groupe sélectif de ganglions parasympathiques intracardiaques pour le contrôle de la force contractile auriculaire dans le cœur du chien. Il existe de nombreux groupes de cellules ganglionnaires dans le cœur du chien (2,24), mais l’AVPS ou la stimulation des groupes de cellules ganglionnaires au niveau du coussinet adipeux AV n’a pas affecté la contractilité de l’oreillette droite chez le chien anesthésié (14). Les réponses cardiaques à la stimulation vagale sont également régies par une régulation neuronale intracardiaque et extracardiaque dans le cœur du chien (11). Ainsi, pour contrôler la force contractile auriculaire au niveau des ganglions parasympathiques, nous avons besoin d’études supplémentaires pour définir les cellules ganglionnaires parasympathiques résiduelles dans le cœur ou les sites extra-cardiaques.

Dans la présente étude, nous nous sommes concentrés sur le contrôle sélectif des cellules ganglionnaires parasympathiques dans le coussinet adipeux SVC-Ao sur la force contractile auriculaire. Nous n’avons donc pas étudié précisément la relation entre les cellules ganglionnaires parasympathiques du coussinet adipeux de la VPC-Ao et celles du locus AVPS. Cependant, à partir des résultats actuels et des rapports précédents (7, 18), nous pouvons spéculer que le contrôle de la réponse dromotrope aux activations nerveuses parasympathiques implique de manière similaire à la fois le coussinet adipeux SVC-Ao et le locus SAPS.

Il existe trois groupes de ganglions parasympathiques fonctionnels dans le cœur du chien : les cellules ganglionnaires parasympathiques du coussinet adipeux SA pour l’activité du stimulateur cardiaque et celles du coussinet adipeux AV pour la conduction AV (1, 8, 19), et les cellules ganglionnaires parasympathiques du coussinet adipeux SVC-Ao pour l’activité du stimulateur cardiaque, la contractilité auriculaire et la conduction AV montrées dans la présente étude. Les cellules ganglionnaires parasympathiques dans le coussinet adipeux SA agissent comme un contrôleur de la fréquence auriculaire et celles du coussinet adipeux AV agissent comme un contrôleur de la conduction AV. Nous avons cherché à savoir si ces ganglions parasympathiques contrôlent les fonctions cardiaques respectives au niveau du site présynaptique ou du cœur (6-9, 14, 23). Certaines des cellules ganglionnaires parasympathiques du coussinet adipeux SA ne régulent qu’en partie la force contractile auriculaire et la période réfractaire (9, 23). D’autre part, Chiou et al. (4) pensaient que les éléments neuronaux parasympathiques, y compris les ganglions parasympathiques dans le coussinet adipeux de la VPC-Ao, étaient la station de tête des fibres vagales vers les deux oreillettes et vers les nœuds SA et AV chez le chien. Cependant, dans la présente étude, nous avons présenté que les cellules ganglionnaires parasympathiques dans le coussinet adipeux de la VPC-Ao pourraient ne pas être la station de tête des fibres vagales vers l’oreillette droite et vers les nœuds sinusaux et AV chez le chien. Elles pourraient agir comme un modulateur global de l’activité du pacemaker auriculaire, de la contractilité auriculaire et de la conduction AV dans le cœur du chien. Ce modulateur pourrait équilibrer l’activité du pacemaker et la conductivité AV pour compléter le battement cardiaque comme cela a été suggéré précédemment (15).

FOOTNOTES

• Adresse pour les demandes de réimpression et la correspondance : S. Chiba, Département de pharmacologie, École de médecine de l’Université Shinshu, Matsumoto 390-8621, Japon.

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