Le concept de synergie est très compliqué
Lorsque vous appliquez deux médicaments à un système, la réponse est-elle plus importante que ce que vous auriez prédit à partir des deux réponses individuelles ? Si c’est le cas, on dit que les deux médicaments agissent en synergie. Comment analyser vos données pour savoir si c’est le cas ? La question semble facile. Mais en fait, elle est plutôt délicate. Ce bref article (de Greco et de ses collègues) donne un aperçu de la complexité du problème et constitue une lecture essentielle pour quiconque commence à réfléchir à la synergie. Une revue beaucoup plus longue vaut également la peine d’être lue.
Le principal point à retenir de ces deux articles est que la question « Ces deux médicaments sont-ils synergiques ? » n’est pas simple. Cela dépend de la réponse que vous examinez et de la façon dont vous définissez la synergie. Il n’est pas possible pour un programme informatique de répondre à cette question pour vous tant que vous n’avez pas clairement défini la question.
Si vous pensez à deux médicaments agissant sur différents sites du même récepteur, lisez sur les interactions allostériques. C’est un cas particulier de synergie médicamenteuse avec des méthodes d’analyse de données bien développées.
Tester l’indépendance de Bliss avec Prism
Le reste de cette page explique comment tester l’additivité de deux médicaments. Le terme « additif » est, en fait, un terme glissant aux définitions multiples. Pour cet article, nous utiliserons la définition de Bliss. Celle-ci est appropriée lorsque les deux médicaments agissent sur le même système (du moins en aval) de sorte que la réponse maximale provoquée par les deux médicaments est la même. La règle est que la réponse fractionnée d’une combinaison de deux médicaments (en supposant l’indépendance de Bliss) est égale à la somme des deux réponses fractionnées moins leur produit.
Pensez-y de cette façon. La réponse fractionnelle au médicament A seul à une dose donnée est Fa. De même, la réponse fractionnelle du médicament B seul est Fb. Mais quelle est la réponse supplémentaire du médicament B lorsque A est déjà présent ? La réponse supplémentaire au médicament B est la fraction Fb multipliée par la réponse possible restante, qui est 1-Fa. Ainsi, la réponse supplémentaire due au médicament B, en présence du médicament A est égale à Fb*(1-Fa). Par conséquent, la réponse totale à un mélange des deux médicaments est Fa+Fb(1-Fa) qui est égale à Fa+Fb-Fa*Fb. Cette équation suppose que les effets des deux médicaments sont additifs.
Nous allons supposer que vous appliquez les deux médicaments dans un rapport 1:1. Cela signifie que chaque valeur X est la concentration pour les deux médicaments (chaque médicament le même, donc la concentration totale ajoutée est deux fois la valeur X). Notez que le modèle ne suppose pas que les deux valeurs EC50 sont les mêmes, mais il suppose que les deux pentes de colline sont les mêmes.
Voici un modèle défini par l’utilisateur, écrit pour Prism, qui peut ajuster ces trois courbes :
La première ligne définit la première courbe de réponse à la dose, avec son propre logEC50 et sa propre pente. Dans cet exemple, les trois courbes sont supposées avoir une ligne de base de zéro et un plateau supérieur de 1,0 (les données ont été normalisées en réponse fractionnelle). La deuxième ligne définit la deuxième courbe dose-réponse. La troisième ligne indique à Prism que pour l’ensemble de données A, Y est défini comme Fa (défini dans la première ligne). La ligne suivante définit le modèle pour l’ensemble de données B. La dernière ligne, définit le Y (réponse) pour l’ensemble de données C selon la règle d’indépendance de Bliss. Notez que ce modèle tel qu’il est écrit suppose que les valeurs X sont des logarithmes des concentrations.
Nous ajustons les données, en partageant tous les paramètres. Ceci est important. Vous devez partager les deux valeurs logEC50, de sorte que l’ajustement de la courbe C est dérivé de (est cohérent avec) les ajustements des courbes A et B.
Vous trouverez ci-dessous un exemple de données conformes au modèle additif. La courbe dose-réponse des médicaments A et B administrés ensemble est très proche de la somme des deux courbes dose-réponse individuelles.
En revanche, la figure ci-dessous montre des médicaments qui agissent en synergie.
Les courbes sont ajustées en supposant que les deux médicaments agissent de manière « additive » ou « indépendante », et ces courbes ne correspondent pas bien aux données. Cela nous indique que le modèle additif est inadéquat.
Il serait bien à ce stade d’ajuster les données à un modèle alternatif qui prend en compte la synergie entre les deux médicaments. Je ne connais pas de modèle explicite à utiliser, donc je ne poursuivrai pas cela. Mais si ces données étaient les miennes, j’essaierais de trouver un modèle alternatif qui s’adapte bien aux données. Ensuite, j’utiliserais le test F pour comparer les deux modèles.
Vous pouvez télécharger le fichier Prism que j’ai utilisé pour créer les graphiques ci-dessus.