Bernard Jeffrey McCullough est né à Chicago, dans l’Illinois, et a été élevé par sa mère, « Big Mama ». Il connaissait à peine son père et il avait deux sœurs, Bernita (Niecy Nash) et Stacy, ainsi qu’un frère aîné, Carl (Glynn Turman), et un frère cadet, Darryl. Dans l’épisode « Sweet Home Chicago, Part Two », Bernie découvre que son père était en réalité son « Oncle » Ellister (Dans ce même épisode, il mentionne à sa nièce que son père s’est présenté à sa fête d’anniversaire en demandant de l’argent. Comme son « oncle Ellister » était son vrai père, l’homme dont il parlait était donc son beau-père). Il a décidé qu’il voulait être comédien. En livrant un colis à un client sympathique (qui est en fait son futur beau-père, Lloyd), il rencontre sa future femme, Wanda (Kellita Smith). Les débuts sont difficiles mais il finit par gagner son cœur et ils se marient en 1996. Lorsque la carrière de Bernie décolle, ils déménagent à Los Angeles. Pendant cette période, Bernie a vécu une vie heureuse avec sa belle épouse pendant cinq ans. Dans le pilote, il doit accueillir les trois enfants de sa sœur : Jordan (Jeremy Suarez), Bryana (Dee Dee Davis) et Vanessa (Camille Winbush). Au début, sa patience est mise à l’épreuve quotidiennement par l’attitude de Vanessa et les insécurités de Jordan, mais au fur et à mesure que la série progresse, il commence à aimer et à soutenir les enfants comme s’ils étaient les siens.
Il menace fréquemment de battre ses enfants, en disant des choses comme « Bust yo head ’til the white meat shows ! » et « Excuse me, America…I gotta go stunt one of them kids growth ». Mac s’adresse toujours aux spectateurs en les appelant « l’Amérique ». L’émission est en quelque sorte une parodie de série de télé-réalité.
Dans le final de la série, il reçoit une décharge électrique et lorsqu’il récupère, il s’inquiète de ce qui arrivera à ses « Anges » si quelque chose lui arrivait. Il décide d’apprendre à Jordan comment être plus masculin (notamment en lui apprenant à faire un « Mac Sandwich ») et à Bryana comment faire plus attention aux choses qu’elle utilise (ce qui a été la cause de son choc, car elle a mis une pomme de terre Baked pot enveloppée dans du papier aluminium dans le micro-ondes et quand il a bêtement essayé de la couper, il a été électrocuté). Vanessa trouve enfin un collège mais ne veut pas qu’il soit impliqué. Avec les conseils de Wanda, Vanessa change ses sentiments envers son oncle et ils se réconcilient. Bernie découvre que Jordan a profité de sa gentillesse et dans la dernière scène de la série, Bernie reprend l’iPod qu’il lui a acheté.
À la différence du vrai Bernie Mac, Bernie McCullough (le personnage de la télévision) était marié et n’avait pas d’enfants ; cependant, dans la vraie vie, Bernie Mac était marié et avait une fille. Bernie Mac ne s’est pas occupé des trois enfants de sa sœur après que sa fille ait quitté la maison. « En réalité, l’histoire est un mélange de deux incidents réels : Mac a brièvement accueilli sa nièce Toya et sa fille Monique, membres d’un gang, tandis qu’une de ses amies a dû élever à long terme les enfants de sa sœur junkie. » Mac a discuté d’un arrangement fictif de garde des enfants de sa sœur dans un numéro de stand-up qui a finalement été présenté dans le spectacle de stand-up The Original Kings of Comedy et le film de Spike Lee qui l’accompagnait. Cette routine contenait l’idée en germe pour la garde de Bernie McCullough de ses nièces et de son neveu dans The Bernie Mac show.
De 2005 à 2009, le personnage de Bernie était l’un des U’z Guys officiels de la chaîne de télévision de Chicago The U. The U’z Guys est un alignement de tous les personnages principaux masculins des programmes télévisés de la chaîne. Bernie a été retiré de la programmation lorsque The Bernie Mac Show a été retiré de la grille de la station.