Une femme de 22 ans a été amenée aux urgences par un ami après avoir ingéré une quarantaine de comprimés d’acétaminophène de 325 mg lors d’une tentative d’apparentsuicide quatre heures auparavant. Elle a nié avoir pris d’autres drogues ou de l’alcool et n’avait aucun problème de santé connu. Elle se plaint maintenant d’un malaise épigastrique et de nausées, mais n’a pas vomi et n’a pas d’autres symptômes. A l’examen, elle est légèrement diaphorétique et pâle. Ses signes vitaux sont une TA de 110/60, une FC de 100, une RR de 16/min et une température de 37 C. Le reste de son examen est sans particularité.
1) S’agit-il d’une dose potentiellement toxique d’acétaminophène ?
2) Quelle serait votre prise en charge initiale ?
3) Que feriez-vous si elle avait ingéré la même quantité sur une période de 6 heures ?
4) Quelle serait la prise en charge si elle se présentait 24 heures après l’ingestion ?
Peut-on utiliser le normogramme de Rumack si elle a ingéré du Tylenol » Extended Relief » ( » libération prolongée « )
Acétaminophène
L’acétaminophène est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, le pic plasmatique survenant généralement à 2 heures et presque toujours à 4 heures. Une fois absorbé,l’acétaminophène est métabolisé par le foie par glucoronidation (60 %), sulfatation(30 %), et une petite quantité (4 à 7 %) est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. Ni l’acétaminophène lui-même ni ces métabolites ne sont toxiques. Cependant, habituellement, environ 4 % de la dose ingérée est métabolisée par l’oxydase à fonction mixte P450 hépatique en un métabolite intermédiaire toxique anactif (NAPQI) qui est normalement détoxifié par conjugaison avec le glutathion. Dans les situations de surdosage, ce glutathion estrapidement épuisé, et le NAPQI libre non conjugué se lie de manière covalente à diverses macromolécules hépatocellulaires, produisant une nécrose hépatique centrolobulaire,qui peut évoluer vers une insuffisance hépatique fulminante.
Les signes et symptômes d’une intoxication à l’acétaminophène peuvent être divisés en 4 phases cliniques.
– Le stade 1 se produit entre 0 et 24 heures et se manifeste par des nausées, une anorexie, des vomissements et une diaphorèse. Cependant, l’acétaminophène est l’un des rares médicaments pour lesquels le patient peut sembler normal, sans signes ni symptômes pendant les 24 premières heures, malgré l’ingestion d’une dose toxique. Ainsi, tous les patients qui présentent un surdosage potentiel de quelque nature que ce soit doivent faire l’objet d’un dosage d’acétaminophène afin d’exclure une co-toxicité avec l’acétaminophène.
Le stade 2 survient entre 24 et 72 heures et se caractérise par une douleur du quadrant supérieur droit, une élévation des transaminases et du TP. Il peut également y avoir une détérioration de la fonction rénale.
Le stade 3 se situe entre 72 et 96 heures et se caractérise par les séquelles de la nécrose hépatocellulaire centrolobulaire, y compris l’encéphalopathie hépatique, la diathèse hémorragique, l’hypoglycémie et la mort possible.
Le stade 4 commence entre 4 jours et 2 semaines, durant lequel une résolution complète du dysfonctionnement hépatique se produit si les dommages de la phase 3 ne sont pas irréversibles. En résumé, la toxicité de l’acétaminophène est importante car les premiers symptômes peuvent être subtils et l’apparition de l’hépatotoxicité, la principale manifestation, est retardée de plusieurs jours après l’ingestion. Le fait de ne pas reconnaître et traiter la toxicité à un stade précoce entraîne une morbidité et une mortalité significatives.
Le premier dosage d’acétaminophène doit être effectué 4 heures après l’ingestion, car les dosages effectués avant ne sont pas interprétables car l’absorption et la distribution du médicament peuvent ne pas être complètes. Si le patient se présente plus de 24 heures après l’ingestion, le taux peut être nul malgré la toxicité, et des tests de la fonction hépatique doivent être effectués. Si la décision est prise d’admettre et de traiter le patient, alors une NFS, un TP, un PTT, une azote uréique sanguin, une créatinine, des électrolytes, une bilirubine et des transaminases doivent être effectués et répétés toutes les 24 heures jusqu’à la sortie de l’hôpital.
Pour interpréter le taux sérique d’acétaminophène, l’heure de l’ingestion doit être établie aussi précisément que possible et le taux doit être reporté sur le Rumack-Matthewnormogramme. En cas de doute, choisissez le moment le plus précoce possible de l’ingestion (le pire des cas). Le normogramme est basé sur une seule ingestion dans le temps donc si le patient a pris les pilules sur plusieurs heures (ingestions multiples dans le temps), choisissez le moment où les premières pilules ont été ingérées, ce qui est encore le pire scénario conservateur.
Le traitement du surdosage en acétaminophène est relativement simple. Comme toujours, la première priorité est l’évaluation et la stabilisation des voies respiratoires, de la respiration et de la circulation en gardant à l’esprit que la majorité des surdoses chez l’adulte sont des surdoses mixtes. Les anomalies des signes vitaux ou de l’état mental indiquent généralement la présence d’une autre toxine ou d’un autre état pathologique en plus de la consommation d’acétaminophène. L’acétaminophène étant absorbé très rapidement par le tube digestif, la vidange gastrique est probablement bénéfique pendant les deux premières heures seulement, et le charbon actif pendant les quatre premières heures suivant l’ingestion. Cependant, lors du traitement d’une ingestion mixte, ces mesures pourraient être appropriées pour le coingestant même si elles ne devraient pas être bénéfiques pour l’acétaminophène.
La N-acétylcystéine (NAC ou Mucomyst) est l’antidote spécifique de l’acétaminophentoxicité. La NAC administrée avant 8 heures après l’ingestion élimine la mortalité et ramène la morbidité à quelques pourcents (la fenêtre de 8 heures). Son efficacité diminue au-delà de 8 heures, et diminue encore plus au-delà de 16 heures après l’ingestion. Le fait de ne pas reconnaître et traiter la toxicité de l’acétaminophène dans les 16 heures entraîne une morbidité et une mortalité insignifiantes. La NAC peut être suspendue en attendant un dosage du médicament si les résultats sont disponibles dans cette période de 8 heures. Elle doit être administrée onspec si l’ingestion a eu lieu entre 8 – 16 heures et ensuite continuée si le niveau est dans la gamme toxique.
Les indications de la NAC dans le surdosage aigu sont :
– Niveau toxique d’acétaminophène sur le normogramme
– Ingestion > 140 mg/kg sans niveau disponible dans les 8 heures
-. TFR élevés avec antécédents d’ingestion d’acétaminophène
– Lésion hépatique induite par l’acétaminophène
En cas de doute dû à une ingestion multiple dans le temps ou à un moment initial d’ingestion incertain, donner 24 heures de NAC, puis vérifier les tests de la fonction hépatique.La NAC peut être interrompue en toute sécurité s’ils sont normaux car tous les patients avec des TFR anormaux les obtiennent 24 heures après l’ingestion.
Le protocole de 24 heures pour la NAC iv est :
150 mg/kg en bolus sur 15 minutes
50 mg/kg sur 4 heures
100 mg/kg sur 16 heures.
La NAC doit également être initiée même au-delà de 24 heures s’il existe des niveaux toxiques d’acétaminophène ou des preuves d’hépatotoxicité manifeste. En plus de ses mécanismes d’action traditionnels en tant que substitut du glutathion, qui se lie au NAPQI, la NAC peut également avoir un effet antioxydant et un effet sur la microcirculation hépatique pour améliorer l’oxygénation hépatocellulaire. Il est maintenant prouvé que l’administration tardive (> 24 heures) de NAC diminue la mortalité et la morbidité dans l’insuffisance hépatique fulminante induite par l’acétaminophène et que la NAC devrait être poursuivie jusqu’à la guérison. Il ne faut pas oublier que la transplantation hépatique est une option viable dans les cas graves.
Acetaminophène
Signes de mauvais pronostic ( indicateurs précoces )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normal
Encéphalopathie de grade III/IV
– temps à l’APAP ( 8< 16 < 24 H )
– un bili élevé est inversement corrélé ( il faut vivre plus longtemps pour remonter le niveau )
– les alcooliques chroniques ont généralement de faibles réserves de glutathion, revved up P450,poor nutritional stores, but no solid date that alcoholics are at increased risk, use the same normogram for each
– liver enzymes usually do not increase for 24 hours in APAP hepatitis, peaksat 3 – 4 days, then drops rapidly if regenerating liver, chute lente dans un foie brûlé
PT et bili seront à la traîne mais continueront à monter en flèche
Pathophysiologie
– APAP – glucoronidation ( 60 % )
sulfatation ( 30 % ) – voie majeure chez l’enfant
changé dans les urines ( 6 % )
tout ce qui précède est non toxique
P450 – NAPQI + glutathion – urines ( plus chez les alcooliques, phénobarb, DPH)
– NAPQI – électrophile, oxydant produit par le P450
se lie aux hépatocytes entraînant une lyse cellulaire avec libération de transaminases
nécrose centrolobulaire ( activité métabolique la plus élevée et la plus éloignée de la l’approvisionnement en sang périportal
détoxifié par conjugaison avec le glutathion et excrété dans l’urine sous forme de conjugués de cystéine et
d’acide mercapturique
Phases cliniques
1) 0 – 24 heures
n,v,anorexie, pâleur, malaise, diaphorèse si grandes quantités
peuvent paraître normales
2) 24 – 72 heures
s’améliore ( symptomatologie moins prononcée )
Douleur du QR, élévation du LFT et du PT
détérioration du fn rénal, mais faible BUN en raison de la diminution de l’uréaformation hépatique
3) 72 – 96 hrs
nécrose hépatocellulaire centrilobulaire
encéphalopathie hépatique, diathèse hémorragique, hypoglycémie
défauts de coagulation, ictère, insuffisance rénale, pathologie myocardique
ARF, décès possible
4) 4 jours – 2 semaines
résolution complète du dysfonctionnement hépatique
Diagnostic
– niveau à 4 heures puis répéter Q4H
– NFS, SMAC, LFT, bili, glucose, PT, PTT, INR
– si toxique, répéter q 24 h
Normogramme
– basé sur une ingestion unique dans le temps
– rapidement absorbé ( 30 – 120 minutes )
– pic habituellement à 2 heures, presque toujours à 4 heures
– la ligne n’a rien à voir avec le métabolisme de l’APAP, seulement avec des implications pronostiques
– a déjà une marge d’erreur de 25% intégrée
– n’a pas sa place sur le normogramme
multiples ingestions dans le temps
période inconnue
1) tardif avec LFT anormal et niveau d’APAP 0 = Rx
2) prend plus de 150 mg/kg ( 12.5 gm ) dans une période de 24 heures
3) suppose que tout est pris au pt A pour supposer le pire sénario
4) la dose toxique est de 7.5 gm ( 140 mg/kg chez l’adulte )
– en cas de doute sur l’ingestion multiple, donner 24 heures de NAC, puis vérifier le LFT,d/c si normal
– tous les pt avec LFT anormal les obtenir par 24 hrs
Indications pour NAC
Acute
– niveau toxique
– ingestion > 140 mg/kg sans niveau disponible dans les 8 heures
– élévation des LFT avec Hx d’ingestion d’APAP
– lésion hépatique induite par l’APAP
Chronique
– Hx de plus de la dose quotidienne recommandée pendant plusieurs jours et
élevation du LFT
vomissements persistants
niveau sérique inconsistant avec la dose thérapeutique
– Prescott a suggéré en 1971 que les patients avec nécrose hépatique avaient presque toujours un T1/2 supérieur à 4 heures mais on ne sait pas comment la NAC change la pharmacocinétique ( !st order ) ; l’administration de NAC dans les cas incertains est prioritaire
– quand le temps n’est pas connu, traiter si PT, LFT sont en hausse avec un niveau positif
Traitement
– ABC – les anomalies suggèrent les coingestants les plus importants
– vidange gastrique – probablement peu de bénéfice après 2 heures ( à moins d’un coingestant)
– charbon de bois – inhibe l’absorption s’il est donné dans les 4 heures
-. NAC avant 8 heures élimine la mortalité et ramène la morbidité à quelques % ( fenêtre de 8h )
donner sur spec si ingestion entre 8 -. 16 heures
aussi tôt que possible pour chaque patient
plage toxique sur le normogramme
plus agressif avec les alcooliques
– continuer à donner jusqu’à ce que l’état s’améliore dans les intoxications sévères ( pas de délai arbitraire )
– médicament bénin, aucun moment n’est trop tard
NAC
1) agit comme substitut du glutathion
2) augmente la synthèse du glutathion, régénère le glutathion
3) améliore le métabolisme par la voie de la sulfatation (la sulfatation est dépendante du soufre et peut servir de donneur de soufre)
4) antioxydant
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a des groupes sulfhydryles et se lie directement
augmente le flux sanguin hépatique et l’extraction d’O2
peut interférer avec la migration des WBC dans le foie
-. Protocole de 20 h :
150 mg/kg en bolus sur 15 minutes
50 mg/kg sur 4 h
100 mg/kg sur 16 h
– protocole 48 h
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 h
Références : Acétaminophène
1) Keays R, Harrison P, et al : acétylcystéine intraveineuse dans l’insuffisance hépatique fulminante induite par la paracétamoline : A prospective controlled trial. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al : Improved outcome of paracetamol-inducedfulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al : Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al : Une comparaison pharmacocinétique des produits d’acétaminophène (Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996
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