- Abstract
- 1. Introducción
- 2. Métodos
- 2.1. Escalada de dosis del estudio
- 2.2. Participantes del estudio
- 2.3. Medidas de resultado
- 2.4. Producto farmacológico de hongos
- 2.5. Convulsiones inmunológicas
- 2.5.1. Recuento sanguíneo completo con diferencial
- 2.5.2. Actividad funcional de las células asesinas naturales
- 2.6. Protocolo del ensayo clínico
- 3. Resultados
- 3.1. Acontecimientos adversos
- 3.2. Respuesta inmunitaria
- Aprobación ética
- Conflicto de intereses
- Agradecimientos
Abstract
Introducción. Se ha planteado la hipótesis de que los preparados del hongo Trametes versicolor (Tv) administrados por vía oral mejoran la respuesta inmunitaria en mujeres con cáncer de mama después de la quimioterapia y la radioterapia estándar. Métodos. Se realizó un estudio de fase I, en dos centros, de escalada de dosis para determinar la dosis máxima tolerada de un preparado de Tv cuando se toma diariamente en dosis divididas durante 6 semanas después de la finalización reciente de la radioterapia. Se reclutaron once participantes y nueve mujeres completaron el estudio. Cada cohorte estaba formada por tres participantes a las que se les administró una de las tres dosis de Tv (3, 6 o 9 gramos). Los datos inmunológicos se recogieron antes y después de la radiación, en 3 momentos del tratamiento y después de un lavado de 3 semanas. Resultados. Se notificaron nueve acontecimientos adversos (7 leves, 1 moderado y 1 grave), lo que sugiere que la Tv fue bien tolerada. Los resultados inmunológicos indicaron tendencias de (1) aumento de los recuentos de linfocitos a los 6 y 9 gramos/día; (2) aumento de la actividad funcional de las células asesinas naturales a los 6 gramos/día; (3) aumentos relacionados con la dosis en las células T CD8+ y las células B CD19+, pero no en las células T CD4+ ni en las células NK CD16+56+. Conclusión. Estos resultados muestran que hasta 9 gramos/día de un preparado de Tv es seguro y tolerable en mujeres con cáncer de mama en el contexto del tratamiento postprimario. Este preparado de Tv puede mejorar el estado inmunitario en pacientes con cáncer de mama inmunocomprometidas tras el tratamiento oncológico primario estándar.
1. Introducción
Trametes versicolor (Tv), también conocido como Coriolus versicolor y comúnmente llamado Cola de Pavo, es una especie de hongo del que se han hecho preparaciones que tienen una larga historia de uso en la medicina tradicional asiática . Dos fracciones de proteoglicanos, el polisacárido K (PSK) y el polisacárido-péptido (PSP), son extractos de agua caliente similares de Tv con actividad anticancerígena reportada . En Japón, el PSK se prescribe a los pacientes con cáncer de forma rutinaria, tanto durante como después de la radiación y la quimioterapia . También es una práctica común entre muchos médicos naturistas (ND) y oncólogos integrales (MD) en los EE.UU. para prescribir Tv entero, liofilizado a los pacientes con cáncer de mama . Se cree que la actividad inmunológica del Tv es el principal mecanismo subyacente responsable de sus efectos antitumorales, así como de su impacto en las tasas de supervivencia. El mecanismo de acción de Trametes versicolor implica la mejora de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, al menos en parte a través de la actividad agonista del receptor Toll-like 2. Los estudios preclínicos en animales y los datos clínicos preliminares apoyan la hipótesis de que los derivados de Tv pueden ser beneficiosos en el tratamiento de los cánceres con receptores de estrógeno negativos y positivos al mitigar los efectos inmunológicos depresivos del tratamiento y mejorar la supervivencia libre de enfermedad a través de la mejora de la vigilancia inmunológica y la superación de la tolerancia al antígeno tumoral.
La comprensión de cómo los factores inmunológicos están influenciados por los tratamientos en el cáncer de mama sugiere áreas prometedoras de enfoque en el desarrollo de terapias adyacentes para fortalecer las respuestas inmunes antitumorales. Datos recientes demuestran que ciertas clases de fármacos quimioterapéuticos causan la muerte de células tumorales inmunogénicas, lo que conduce a la mejora de la presentación cruzada de antígenos y la estimulación de la respuesta inmune antitumoral. Las pruebas sugieren que las células NK desempeñan un papel importante en la prevención del cáncer de mama, tanto temprano como metastásico. Se ha informado de que algunas pacientes con cáncer de mama carecen de actividad de las células NK contra las células diana K562 . Los datos actuales sugieren que las pacientes con cáncer de mama que han completado la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia tienen un déficit inmunológico . Andersen et al. han informado de que los niveles de estrés en pacientes con cáncer de mama predijeron significativamente una menor lisis de células NK, así como una menor respuesta proliferativa a los linfocitos de sangre periférica . Nuestro estudio de observación anterior confirmó que la linfopenia y la baja actividad de las células NK estaban presentes durante las 6 semanas posteriores a la finalización de la radioterapia.
Para comprender mejor el beneficio potencial de Trametes versicolor en mujeres con cáncer de mama, era necesario realizar un estudio de escalado de dosis para evaluar la seguridad y la tolerabilidad. Con este fin, un equipo multidisciplinar de la Universidad de Minnesota y la Universidad de Bastyr completó un ensayo de escalada de dosis de fase 1 para determinar la seguridad y la dosis máxima tolerada de Tv en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama que se sometieron a un tratamiento estándar para el cáncer de mama y que estaban dispuestas a participar en un estudio de nueve semanas tras la radioterapia.
2. Métodos
2.1. Escalada de dosis del estudio
Se utilizó un diseño estándar de fase 1 con 3 sujetos por nivel de dosis hasta alcanzar la MTD (dosis máxima tolerada). El programa de escalada de dosis para cada cohorte de Tv fue de 3 gm (la dosis más utilizada); 6 gm; 9 gm; 12 gm; 18 gm; 24 gm. Este estudio reclutó únicamente la cohorte de nueve gramos (𝑁=9).
2.2. Participantes del estudio
Las mujeres de entre 21 y 75 años de edad, diagnosticadas de cáncer de mama en estadio I, II o III y que se habían sometido a cirugía y quimioterapia y estaban preparadas para comenzar la radioterapia, se inscribieron en el estudio después de dar su consentimiento por escrito. La elegibilidad también incluía la voluntad de seguir una dieta consistente durante todo el estudio, y evitar las fuentes dietéticas de hongos y otros productos herbales con efectos inmunomoduladores reportados durante la radioterapia y hasta la finalización del estudio. Antes de participar en el estudio, se requería que las funciones hematológica, renal y hepática estuvieran dentro de los límites normales. El estudio se llevó a cabo en el Centro de Cáncer de la Universidad de Minnesota en Minneapolis, Minnesota y en la Universidad de Bastyr en Ken more, Washington. El estudio fue aprobado por los comités IRB de la Universidad de Minnesota y de la Universidad Bastyr. Entre enero de 2008 y junio de 2010, once mujeres con cáncer de mama en estadio I-III cumplieron los criterios estrictos para este ensayo, dieron su consentimiento para participar y se inscribieron secuencialmente en la cohorte de dosis más bajas. Tres participantes de cada una de las cohortes de 3 gm, 6 gm y 9 gm completaron el estudio. Dos de las participantes se retiraron del estudio después de la segunda visita debido a dificultades de transporte a la clínica. Las características de las nueve mujeres que completaron el estudio incluían un rango de edad de 38 a 68 años; seis con RE negativo y tres con RE positivo; tres cánceres de mama en estadio I, dos en estadio II y cuatro en estadio III. Una de las mujeres que completó el estudio no se sometió a quimioterapia antes de la radiación, y se informó al CEI de una violación del protocolo de elegibilidad.
2.3. Medidas de resultado
El objetivo primario del estudio fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de Trametes versicolor en mujeres con cáncer de mama en el contexto de la postradioterapia. Las nueve participantes en el estudio de escalada de dosis fueron controladas en cuanto a acontecimientos adversos (EA) utilizando métodos clínicos y de laboratorio y criterios de toxicidad limitante de la dosis (DLT) definidos como cualquier toxicidad de grado 2 o superior relacionada con el tratamiento, puntuada mediante los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos V 3.0 (CTCAE) del NCI. Las mujeres fueron examinadas semanalmente en busca de acontecimientos adversos durante la administración del producto, ya sea en su visita a la clínica o mediante un examen telefónico entre las visitas. El objetivo secundario era recopilar datos preliminares que compararan los valores de referencia antes y después de la terapia de radiación, las medidas inmunológicas durante y después del tratamiento, incluyendo el recuento sanguíneo completo con diferencial, la actividad de las células asesinas naturales (NK), el ensayo de células reguladoras T, el ensayo de subconjuntos de células T/B/NK, el índice fagocítico y los niveles de citoquinas. El análisis estadístico, incluidas las pruebas t de muestras independientes y los ANOVA de una vía con comparación múltiple post hoc de Turquía, se realizó con GraphPad Prism, versión 5.04 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Para aumentar la potencia y el tamaño de la muestra, se combinaron los datos de un estudio observacional (𝑁=14) realizado por nuestros centros desde 2006 con el actual estudio de escalada de dosis (𝑁=9). Los criterios de elegibilidad fueron idénticos para ambos estudios (𝑁=23).
2.4. Producto farmacológico de hongos
El polvo de micelio liofilizado de Trametes versicolor se obtuvo de Paul Stamets en Fungi Perfecti, Inc, Olympia, WA y fue encapsulado por Beehive Botanicals (Hayward, WI). Cada cápsula contenía 500 mg de producto. La aprobación IND de la FDA (nº 75.405) se obtuvo en 2007.
2.5. Convulsiones inmunológicas
2.5.1. Recuento sanguíneo completo con diferencial
Las pruebas de laboratorio clínico (hemograma, química, pruebas de embarazo en suero y análisis de orina) se realizaron en el Departamento de Medicina de Laboratorio de la Universidad de Washington para los participantes reclutados en el centro de la Universidad de Bastyr y en el Laboratorio de Diagnóstico Fairview de la Universidad de Minnesota para los participantes reclutados en el centro de la U de Minnesota.
2.5.2. Actividad funcional de las células asesinas naturales
El subconjunto de células inmunitarias medido incluía la actividad de las células NK, el ensayo de células reguladoras T, el ensayo del subconjunto de células T/B/NK, el índice fagocítico y los niveles de citoquinas. Los ensayos inmunológicos se realizaron en el laboratorio de la Universidad de Bastyr para los sujetos reclutados en ambos sitios. La sangre recogida en el Centro General de Investigación Clínica (GCRC) de la Universidad de Minnesota se envió de un día para otro a la Universidad Bastyr. La calidad de la sangre transportada desde la Universidad de Minnesota a Bastyr se evaluó según los siguientes criterios. En el caso de las muestras que tenían más de 48 horas cuando llegaron al laboratorio de Bastyr, se aislaron los linfocitos y se determinó la viabilidad celular mediante la tinción con azul tripán. Si la viabilidad era superior al 80%, se realizaba el ensayo. Si la viabilidad era inferior al 80%, se rechazaban las muestras. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron mediante un gradiente Ficoll-Hypaque (densidad = 1,070 g/mL), se lavaron dos veces en PBS y se mantuvieron en RPMI 1640, 10% FBS con 2 mM de L-Gln y penicilina-estreptomicina (1000 U/mL; 1 mg/mL). La actividad de las células NK de estas muestras de PBMC, medida por la capacidad de matar a las células diana del tumor K562, se evaluó por triplicado en las proporciones de efector a diana (E : T) de 50 : 1, 25 : 1 y 12,5 : 1 siguiendo los métodos publicados. Las células diana se marcaron con perclorato de 3,3′-dioctadeciloxacarbocyanina (DiOC18) y se co-cultivaron con células efectoras PBMC durante cuatro horas. Se incluyó una muestra de control con células K562 únicamente para determinar la muerte espontánea de las células diana. Tras la incubación, se añadió yoduro de propidio para detectar las células muertas. El porcentaje de células diana muertas se determinó restando el porcentaje de lisis espontánea del porcentaje de lisis específica (PSL) de la relación E : T. Para representar la actividad estandarizada de las células NK, se calcularon las unidades líticas mediante un programa informático previamente publicado y validado utilizando los siguientes parámetros: objetivo por pocillo = 10.000; LU por número de células = 107; máximo de la curva = 48; porcentaje de lisis = 20 . Los valores LU20, definidos como la relación E : T a la que se produce el 20% de la muerte de las células objetivo, se extrapolaron de las curvas dosis-respuesta de PSL frente al log E : T para cada muestra de sangre analizada. Inmunofenotipado de subconjuntos de PBMC
Las suspensiones de PBMC (5×105 células) se pusieron en 3 tubos, se lavaron en PBS, se centrifugaron, se piratearon los sobrenadantes y se resuspendieron los pellets celulares en 100 μL de PBS. Las PBMC del tubo 1 se tiñeron con CD3-PC5, CD4-PE y CD8-FITC; tubo 2: CD3-PC5, CD16-FITC y CD56-PE; tubo 3: CD14-PC5. Los tubos se agitaron brevemente en vórtex, se taparon y se incubaron en hielo durante 15 minutos, tras lo cual las células se lavaron en PBS frío dos veces, se resuspendieron en 0,5 mL en PBS y se determinó el porcentaje de subconjuntos de PBMC mediante análisis de citometría de flujo utilizando un Beckman Coulter FC500 y el software CXP.
2.6. Protocolo del ensayo clínico
La duración del estudio fue de nueve semanas y comenzó tras la finalización de la radioterapia. Incluyó seis semanas de uso del producto, seguidas de un período de lavado de tres semanas sin uso del producto (Figura 1). Los pacientes fueron seleccionados y se determinó que eran aptos para el estudio tras la finalización de la quimioterapia y antes del inicio de la radioterapia. El estudio requirió seis visitas a los centros de investigación clínica. La primera visita del estudio tuvo lugar antes del inicio de la radioterapia, en la que se tomaron las pruebas de referencia. En la primera semana tras la finalización de la radioterapia, los participantes tuvieron su segunda visita en la que se extrajeron las pruebas de laboratorio y se inició el estudio de nueve semanas. Se proporcionaron seis semanas de producto Tv a los participantes, que volvieron al centro de investigación para las visitas tres, cuatro y cinco, con un intervalo de dos semanas, para la toma de muestras de laboratorio y la evaluación de la tolerabilidad del producto y los acontecimientos adversos. La visita final (sexta) fue a las nueve semanas, después de tres semanas sin producto, para una última extracción de laboratorio y evaluación de cualquier acontecimiento adverso prolongado.
Protocolo del estudio de escalada de dosis de la Fase I.
El protocolo de escalada de dosis implicó cohortes de un mínimo de tres participantes que ingirieron Tv por vía oral en dosis divididas diariamente durante seis semanas. La primera cohorte de dosis tomó 3 gramos/día en dos dosis divididas; la segunda cohorte tomó 6 gramos/día en dos dosis divididas; la tercera cohorte tomó 9 gramos/día en tres dosis divididas. Tres gramos al día es la dosis más utilizada en la práctica médica naturista y en Japón se utilizan hasta 9 gramos. El objetivo del estudio era determinar la dosis máxima tolerada (DMT) que demostrara seguridad y tolerabilidad (Tabla 1).
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3. Resultados
3.1. Acontecimientos adversos
Los resultados de este estudio de escalada de dosis mostraron que hasta 9 gramos/día del preparado de Tv fue bien tolerado en mujeres con cáncer de mama durante seis semanas en el contexto del tratamiento postradiación. Hubo nueve acontecimientos adversos; siete leves, uno moderado y sólo uno de grado 3, que fue un ataque de ansiedad en una participante que probablemente no estaba relacionado con la medicación del estudio (Tabla 2). Otros acontecimientos adversos leves notificados fueron ardor cardíaco transitorio, palpitaciones, estreñimiento, dolor de pecho, fiebre, dermatitis por radiación y síntomas de resfriado/gripe. Las tres dosis fueron bien toleradas y los participantes no experimentaron dificultades para tragar hasta 9 cápsulas tres veces al día. Cabe destacar que no se notificaron ni náuseas ni molestias gastrointestinales; ambos efectos secundarios se notificaron en ensayos clínicos anteriores de otros extractos de Tv.
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3.2. Respuesta inmunitaria
El compartimento de glóbulos rojos no se vio afectado por la administración de radioterapia (RT) ni de Tv. El recuento absoluto de glóbulos rojos, la hemoglobina y el hematocrito fueron normales en la primera visita, que fue el día anterior al inicio de la RT, y continuaron dentro de los límites normales durante el resto del estudio. Los recuentos absolutos de glóbulos blancos y de neutrófilos estuvieron en general dentro de los límites normales en todas las mujeres tanto antes como después de la RT y durante las semanas posteriores a la RT mientras tomaban Tv (datos no mostrados). Sin embargo, los recuentos absolutos de linfocitos revelaron un patrón diferente al de los otros subconjuntos del hemograma. Como los criterios de elegibilidad eran idénticos en los estudios realizados por nuestros centros desde 2006, para aumentar la potencia, combinamos los datos de nuestro estudio observacional (𝑁=14) que mostraba que la RT producía defectos inmunológicos en mujeres con cáncer de mama en estadio I-III con nuestro estudio actual de escalada de dosis (𝑁=9). Para el número combinado de 23 mujeres en ambos estudios con estado de cáncer de mama en estadio I-III después de la cirugía de mama y la quimioterapia que luego recibieron radioterapia, los linfocitos estaban dentro de los límites normales antes de la RT, pero cayeron a niveles anormalmente bajos después de la RT. El recuento medio de linfocitos de los 23 sujetos antes de la RT era de 1,027±0,298 y descendió un 20% después de la RT hasta 0,681±0,254, una diferencia que fue estadísticamente significativa. En el estudio de escalada de dosis, las dos dosis orales más altas (6 y 9 g) de Tv dieron lugar a una recuperación más temprana del recuento de linfocitos (Figura 2). El número de linfocitos se recuperó gradualmente para el grupo de observación, pero la media de los recuentos de linfocitos se mantuvo por debajo de los de las cohortes de 6 y 9 g de Tv a las 6 semanas después de la RT. Debido al reducido número de cada cohorte de dosis (𝑁=3), sólo se encontró significación estadística entre los grupos de observación y de 9 g en el punto temporal de 2 semanas tras la radioterapia. La radioterapia redujo de forma estadísticamente significativa el número absoluto de linfocitos en las mujeres con cáncer de mama en estadio I-III que habían completado la cirugía y la quimioterapia (véase la figura 2).
La actividad funcional de las células asesinas naturales se redujo drásticamente de pre a la posterior a la RT en las 23 pacientes con cáncer de mama que completaron las dos primeras visitas del estudio observacional (𝑁=14) o del estudio de aumento de dosis (𝑁=9). La figura 3 muestra que la actividad media de las células NK era de 19,941±18,959 antes de la RT y disminuyó a 9,872±13,454 después de la RT (𝑁=23). Este descenso fue estadísticamente significativo (𝑡(44)=2,077, 𝑃=0,043). Se observó una tendencia al aumento de la actividad de las células NK en la cohorte de dosis de 6 g de Tv.
La radioterapia deprimió de forma estadísticamente significativa la función de las células NK representada por el LU, que se calcula por 107 dosis divididas por el LU20. El LU20 es el número de células efectoras (NK) necesarias para lograr un 20% de lisis específicas en las células objetivo (K562). Por lo tanto, cuanto más pequeño sea el LU20, más eficaces serán las células NK. La interpretación de este resultado podría ser difícil debido a las respuestas diferenciales de los individuos tras la suplementación con hongos. La tendencia de aumento temporal de la actividad de las células NK se observó en el grupo de dosis de 6 g (véase la Figura 3).
También medimos los efectos de la radioterapia y la administración de Tv en las poblaciones de células T, B y NK en los nueve pacientes que completaron el estudio de escalada de dosis de fase I. A partir de los datos de inmunofenotipo de los glóbulos blancos y de la citometría de flujo, se calculó el valor absoluto (mm3). La radioterapia tuvo un efecto insignificante en las poblaciones de células T CD4+ y CD8+, células B CD19+ y células NK CD16+/56+. Dado que no se realizó el inmunofenotipo en el estudio observacional, los números de las puntuaciones compuestas (antes y después de la radiación) fueron de los que participaron en el estudio de aumento de la dosis (𝑁=9). El número de células T CD8+ no fue estadísticamente diferente antes y después de la radioterapia (figura 4). Sin embargo, se observó un aumento de las células T CD8+ y de las células B CD19+ en la sangre periférica de los grupos que recibieron suplementos de Tv. Los recuentos de células T CD8+ durante el estudio de escalada de dosis de 9 semanas aumentaron en la cohorte de dosis de Tv de 9 gm en comparación con el grupo de 3 g o 6 g. Se utilizó un ANOVA de una vía para analizar la diferencia global entre los grupos de dosis a lo largo del periodo de tratamiento (2-4-6 semanas). Se observó un aumento estadísticamente significativo de las células T citotóxicas CD8+ en el grupo de 9 g en comparación con los grupos de 3 g y 6 g (𝐹(2,6)=42,04, 𝑃=0,0003). La diferencia entre los grupos de 3 g y 6 g no fue significativa (véase la figura 4).
Según las puntuaciones compuestas de ocho participantes en el escalado de dosis, la radioterapia no alteró significativamente el recuento de células B (figura 5). Sin embargo, la administración de Tv se asoció con un aumento de las células B CD19+. Se utilizó un ANOVA de una vía para analizar la diferencia global entre los grupos de dosis a lo largo del periodo de tratamiento (2-4-6 semanas). Se demostró el aumento estadísticamente significativo de las células B CD19+ para el grupo de dosis de 6 g en comparación con el grupo de 3 g . La diferencia entre los grupos de 3 g y 9 g y también entre los grupos de 6 g y 9 g no fue significativa (véase la figura 5).
Con respecto a los recuentos de células NK CD16+56+, no se observaron cambios significativos debido a la radioterapia ni a la administración de Tv (Figura 6). Dado que la actividad de las células NK disminuyó con la RT y aumentó en la cohorte de dosis de Tv de 6 gramos (Figura 3), pero las poblaciones de células NK no parecían estar significativamente influenciadas por estos tratamientos, los datos sugieren que el aumento de la actividad de las células NK no se debe a alteraciones inducidas por el tratamiento en el número de células NK. La población de células NK no se vio afectada ni por la radioterapia ni por las dosis orales de Tv (véase la figura 6).
4. Discusión
Los resultados de este estudio establecen la seguridad de la administración oral de un preparado de Trametes versicolor (Tv) a dosis de 3, 6 y 9 gramos, sin que se produzcan efectos adversos graves de esta terapia en mujeres tras la radioterapia para el tratamiento del cáncer de mama. El presente estudio confirma nuestro informe anterior de que la radioterapia torácica estándar para el cáncer de mama no afecta al compartimento de los glóbulos rojos ni a los neutrófilos, pero sí induce deficiencias inmunitarias específicas, como la linfopenia y la disminución de la actividad funcional de las células NK. Las terapias con células NK están surgiendo en todo el mundo como prometedores tratamientos contra el cáncer, aprovechando la rápida acción citolítica de los efectores NK y su potencialmente amplia aplicabilidad contra una amplia gama de tumores malignos . Nuestro nuevo hallazgo es que la pérdida de actividad de las células NK parece ser independiente del número de células NK. Aquí mostramos que la RT reduce la actividad de las células NK por célula NK. Las dosis orales más altas de Tv, de 6 y 9 gramos/día, se asociaron a una recuperación más rápida de los linfocitos y de la actividad de las células NK, así como a un mayor número de células T CD8+ y de células B CD19+. No hubo un efecto evidente de la Tv en el número de células NK CD 16+/56+, sólo en su actividad funcional. Aunque hay una tendencia a que las dosis más altas de Tv tengan una actividad inmunológica más pronunciada, este ensayo de escalada de dosis de fase I no se diseñó para evaluar los cambios dependientes de la dosis en los marcadores inmunitarios. Los datos preliminares con estas pequeñas muestras de 3 pacientes con cáncer de mama por grupo de cohorte de dosis que muestran tendencias relacionadas con la dosis conducen a la hipótesis comprobable de que 6 gramos de Tv pueden conducir a una recuperación inmunológica más rápida después de la radioterapia. Los resultados de este ensayo de fase I justifican y constituyen la plataforma sobre la que pueden proceder los ensayos aleatorios controlados de dosis-respuesta de fase II.
Aunque este estudio demostró la seguridad de Trametes versicolor a una dosis diaria de 9 gramos, el estudio de escalada de dosis se diseñó para evaluar la dosis máxima tolerada (MDT); por tanto, este estudio no determinó la seguridad y la tolerabilidad a la dosis más alta. El reclutamiento de mujeres en una cohorte de 12 gramos y más no se logró debido a múltiples factores limitantes. En primer lugar, las mujeres tenían que cumplir unos criterios de elegibilidad muy estrictos para inscribirse en el estudio y estar sometidas a cirugía, quimioterapia y radiación en su protocolo de tratamiento. Actualmente, muchas mujeres con diagnóstico de cáncer de mama no reciben un régimen de triple terapia. A muchas mujeres se les diagnostica un cáncer de mama en estadio 1 y se les practica una tumorectomía y radiación, y si su puntuación de oncotipo es baja, no reciben quimioterapia. Además, muchas mujeres fueron reclutadas en otros estudios de investigación y fueron saturadas con solicitudes para inscribirse en estudios adicionales. Y lo que es más importante, descubrimos que las mujeres, después de completar un largo régimen de tratamiento de quimioterapia y radiación, eran reacias a participar en un estudio de nueve semanas que requería seis visitas adicionales a la Universidad.
Los datos de la fase I sugieren que Tv es una inmunoterapia segura para las pacientes con cáncer de mama que puede corregir los defectos inmunológicos relacionados con la radioterapia. Según nuestros resultados, la terapia con hongos Tv administrada por vía oral en el contexto de la postradioterapia puede mejorar el número de linfocitos y la actividad tumoricida de las células NK. La recaída tras el tratamiento del cáncer de mama primario puede estar relacionada con defectos en el sistema inmunitario innato y adaptativo. Las investigaciones de nuestro centro siguen indicando que Trametes versicolor representa una novedosa terapia inmunológica con importantes aplicaciones en el tratamiento del cáncer.
Aprobación ética
Todos los experimentos realizados cumplen con la legislación vigente en los Estados Unidos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por la financiación de los Institutos Nacionales de Salud/Centro Nacional de Medicina Complementaria y Alternativa (U19 AT 1998) y el Gateway for Cancer Research Grant no. G-04-002. Los autores también agradecen el apoyo editorial de Rebekah Pratt del departamento de medicina familiar de la U de MN y de Daniel Strenge por su contribución.