Diseño y supervisión del ensayo
En este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se comparó la pregabalina con el placebo para el tratamiento de la ciática. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo con las directrices de las Normas Consolidadas de Informes de Ensayos (Consolidated Standards of Reporting Trials).19 El protocolo del ensayo20 y el plan de análisis estadístico21 se han publicado previamente y están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org. El Comité de Ética de la Investigación Humana de la Universidad de Sydney aprobó la ética del ensayo. Los autores responden de la exactitud e integridad de los datos y de la fidelidad del ensayo al protocolo. El ensayo fue iniciado por los investigadores y financiado por el National Health and Medical Research Council de Australia. Pfizer Australia suministró las cápsulas de pregabalina y las cápsulas de placebo correspondientes sin coste alguno y revisó el manuscrito antes de su presentación; Pfizer Australia no tuvo ninguna otra participación en la realización ni en la presentación del ensayo. Los investigadores mantuvieron plena autonomía en el diseño, la realización y el informe del ensayo.
Elegibilidad y reclutamiento
Se consideraron para el reclutamiento del ensayo los pacientes que acudieron a un clínico del ensayo como pacientes externos en Nueva Gales del Sur, Australia, por ciática de moderada a grave. Los participantes potenciales también podían ser examinados por clínicos que no estuvieran involucrados en el ensayo (por ejemplo, fisioterapeutas) y luego serían derivados a un clínico del ensayo. La ciática se definió en este ensayo como un dolor que se irradia a una pierna por debajo de la rodilla, acompañado de una afectación de la raíz del nervio o del nervio espinal, indicada por la presencia de al menos una de las siguientes características clínicas: dolor dermatológico en la pierna, debilidad miotómica, déficit sensorial o disminución de los reflejos, según determinara el clínico del ensayo. Los criterios de elegibilidad también incluían un episodio actual de ciática que hubiera estado presente durante un mínimo de 1 semana y un máximo de 1 año, un dolor de piernas que hubiera sido al menos de intensidad moderada o que hubiera provocado una interferencia al menos moderada con las actividades diarias durante la semana anterior (medido por las modificaciones de los puntos 7 y 8 de la Encuesta de Salud de Forma Corta de 36 ítems del Estudio de Resultados Médicos22), una edad de al menos 18 años, y una comprensión adecuada del inglés o la disponibilidad de servicios de interpretación para que el participante pudiera completar el ensayo.
Los pacientes fueron excluidos de la participación en el ensayo si tenían una condición patológica grave conocida o sospechada de la columna vertebral (por ejemplo, el síndrome de la cauda equina); si estaban embarazadas, estaban amamantando o planeaban concebir (hombres y mujeres) durante las primeras 8 semanas del ensayo; si estaban considerando o planeando someterse a una cirugía de la columna vertebral u otros procedimientos de intervención (por ejemplo, una inyección de glucocorticoides) para la ciática durante las primeras 8 semanas del ensayo; si tenían contraindicaciones para la pregabalina; si estaban tomando medicación para el dolor neuropático, medicación antiepiléptica, medicación antidepresiva o medicación sedante y no podían dejar de tomar dichos medicamentos; o si tenían depresión grave o pensamientos suicidas (una puntuación de ≥20 en el Cuestionario de Salud del Paciente 23 o una puntuación de 2 o 3 en la pregunta 9 del cuestionario). Los clínicos formados en el ensayo explicaron el ensayo a cada paciente, obtuvieron el consentimiento informado por escrito de cada uno de ellos, informaron al equipo de investigación de que los pacientes se habían inscrito y proporcionaron pregabalina o placebo al paciente.
Randomización y cegamiento
El programa de aleatorización fue generado por un investigador independiente mediante una secuencia de números aleatorios obtenida por ordenador. Las cápsulas de pregabalina y las cápsulas de placebo correspondientes se envasaron en recipientes blancos, opacos y sellados en una farmacia central de acuerdo con el programa de aleatorización y luego se suministraron a los clínicos del ensayo. Todo el personal de investigación, los estadísticos, los clínicos del ensayo y los pacientes desconocían las asignaciones de los grupos del ensayo durante el reclutamiento, la recogida de datos y el análisis.
Régimen y procedimientos del ensayo
El régimen del ensayo consistía en pregabalina o placebo, así como en consejos médicos (por ejemplo, consejos a los pacientes para evitar el reposo en cama y permanecer activos, así como para tranquilizarlos respecto a la causa de los síntomas y a que éstos suelen disminuir con el tiempo).24 Cada paciente recibió hasta nueve consultas semanales con el clínico del ensayo para comenzar a tomar el régimen asignado, para supervisar el progreso y para ajustar la dosis de pregabalina o placebo en el transcurso de las primeras 8 semanas del ensayo. La dosis inicial era de 150 mg de pregabalina al día (75 mg dos veces al día) o un placebo equivalente. La dosis se ajustó hasta un máximo de 600 mg al día (300 mg dos veces al día), dependiendo de la evolución del paciente y de los efectos secundarios en cada nivel de dosis, según la evaluación del clínico del ensayo. En el régimen estándar del ensayo, la dosis se aumentó cada semana durante 3 semanas, desde la dosis inicial de 150 mg al día a 300 mg al día, luego a 450 mg al día, y después a una fase de mantenimiento que se inició con una dosis de 600 mg al día durante 4 semanas; posteriormente, en el transcurso de 1 semana, la dosis se redujo gradualmente y el régimen se interrumpió. Si se notificaba una disminución adecuada del dolor en las piernas (por ejemplo, dolor en las piernas calificado como 0 o 1 durante un mínimo de 72 horas) antes de que se completara el período de 8 semanas, la disminución de la dosis hasta el posterior cese del régimen del ensayo podía tener lugar antes.
Los pacientes podían recibir atención médica adicional si el clínico del ensayo la consideraba adecuada. Dicha atención podía incluir terapias físicas y también podía incluir otros medicamentos analgésicos (excepto los agentes analgésicos adyuvantes), que idealmente se prescribirían de acuerdo con la escala de dolor de la Organización Mundial de la Salud.25 Se pidió a los clínicos del ensayo que no prescribieran ciertos medicamentos (antiepilépticos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina, antidepresivos tricíclicos, lidocaína tópica y benzodiacepinas) ni que programaran procedimientos intervencionistas. Si el uso de dichos medicamentos o procedimientos era inevitable, se permitió a los pacientes dejar de tomar pregabalina o placebo, pero podían permanecer en el ensayo.
Resultados y recopilación de datos
El resultado primario fue la puntuación media de la intensidad del dolor en las piernas en el transcurso de las 24 horas anteriores (en una escala numérica de dolor de 0 a 10, donde 0 indica que no hay dolor y 10 el peor dolor posible; diferencia clínicamente importante, 1,5 puntos), evaluada a las 8 semanas; la puntuación de la intensidad del dolor en las piernas también se evaluó en la semana 52, un punto temporal secundario para el resultado primario. Los resultados secundarios fueron el grado de discapacidad medido en el Cuestionario de Discapacidad de Roland para la Ciática (las puntuaciones van de 0 a 23, y las más altas indican mayor discapacidad; diferencia clínicamente importante, 3 puntos), intensidad del dolor de espalda (en una escala de 0 a 10, donde las puntuaciones más altas indican más dolor), efecto global percibido (síntomas actuales comparados con los iniciales, en una escala de -5 a 0 , a +5 ), calidad de vida medida en el Short Form Health Survey 12, versión 2 (en una escala de 0 a 100, donde las puntuaciones más altas indican mejor calidad de vida), absentismo laboral y utilización de la atención sanitaria (es decir.e., el uso de servicios sanitarios y medicamentos).
Se recogieron datos sobre acontecimientos adversos graves y eventos adversos. Un acontecimiento adverso grave se definió como cualquier acontecimiento o reacción adversa, independientemente de la causalidad, que provocara la muerte, pusiera en peligro la vida, hiciera necesaria la hospitalización o se considerara un acontecimiento médico importante. Otros datos que se recogieron fueron la información demográfica inicial, la puntuación PainDETECT para detectar el dolor neuropático26 , la satisfacción con el régimen del ensayo, el cumplimiento de las dosis prescritas del régimen del ensayo y el conocimiento de la asignación al grupo del ensayo (se pidió a los pacientes que informaran del grupo del ensayo al que creían haber sido asignados). Los resultados se evaluaron en las semanas 2, 4, 8 (punto de tiempo primario del resultado primario), 12, 26 y 52 (punto de tiempo secundario del resultado primario), ya sea mediante el contacto telefónico con los pacientes por parte de investigadores capacitados del ensayo o mediante cuestionarios que fueron completados por los pacientes directamente a través de una base de datos segura en línea.
Análisis estadístico
Determinamos que se necesitaría una muestra mínima de 204 pacientes (102 por grupo) para proporcionar al ensayo una potencia del 90% para detectar una diferencia clínicamente importante entre los grupos de 1,5 puntos en la puntuación de la intensidad del dolor de piernas en la escala numérica del dolor de 10 puntos en la semana 8 y para detectar una diferencia clínicamente importante entre los grupos de 3 puntos sobre 23 en el grado de discapacidad en el Cuestionario de Discapacidad de Roland para la Ciática21 en la semana 8. Los supuestos para la puntuación de la intensidad del dolor de piernas y el grado de discapacidad incluyeron un nivel alfa de dos caras de 0,05 y una desviación estándar media de 2,5 puntos.27 El tamaño estimado de la muestra también permitiría una tasa de retirada del 10% y una tasa de no adherencia al régimen del ensayo del 20%.
Los análisis fueron realizados de forma independiente por dos estadísticos mediante la asignación de grupos ficticios y se basaron en el principio de intención de tratar. Se consideró que los valores P de dos caras inferiores a 0,05 indicaban significación estadística. El resultado primario se analizó con el uso de modelos lineales mixtos de medidas repetidas que incluyeron todas las puntuaciones de dolor en las piernas que se comunicaron después de la aleatorización, con la puntuación inicial de dolor en las piernas y la duración del dolor en las piernas como covariables. Se probaron las diferencias medias ajustadas en la semana 8 (punto de tiempo primario para el resultado primario) y en la semana 52 (punto de tiempo secundario para el resultado primario). Las correlaciones dentro de los pacientes se modelaron con el uso de una matriz de covarianza de simetría compuesta. Se aplicaron análisis similares a los resultados secundarios de grado de discapacidad, intensidad del dolor de espalda, efecto global percibido y calidad de vida. Se calcularon las medias no ajustadas y las desviaciones estándar para el resultado primario y para los resultados secundarios de grado de discapacidad, intensidad del dolor de espalda, efecto global percibido y calidad de vida.
El absentismo laboral y la utilización de asistencia sanitaria se calcularon como el número acumulado de horas y el número acumulado de servicios sanitarios notificados, respectivamente, entre el inicio y la semana 52, y se analizaron mediante un análisis de covarianza, con ajuste por la duración del dolor de piernas al inicio. El uso de medicamentos (excluyendo el régimen del ensayo) se calculó como el porcentaje de pacientes que declararon estar tomando al menos un medicamento para el dolor de piernas y se comparó entre los grupos del ensayo con el uso de la prueba exacta de Fisher. El número y la incidencia de acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos se comunicaron de forma descriptiva, y los porcentajes de pacientes de cada grupo del ensayo que tuvieron al menos un acontecimiento se compararon con el uso de la prueba exacta de Fisher. Las características demográficas y clínicas al inicio del ensayo, la adherencia al régimen del ensayo, la evaluación del conocimiento de la asignación al grupo del ensayo y la satisfacción con el régimen del ensayo se informaron de forma descriptiva. No se requirieron imputaciones múltiples porque faltaban menos del 10% de los datos del resultado primario.
Los análisis de sensibilidad del resultado primario y de los resultados secundarios (grado de discapacidad, intensidad del dolor de espalda, efecto global percibido y calidad de vida) se llevaron a cabo mediante modelos lineales de medidas repetidas con el uso de simetría compuesta heterogénea y covarianza de potencia espacial. Se llevó a cabo un análisis de subgrupos para evaluar si la presencia de rasgos de dolor neuropático, que se había identificado mediante el cuestionario PainDETECT al inicio, era un modificador del efecto del tratamiento. Los métodos estadísticos en profundidad se han presentado en el plan de análisis estadístico publicado.21 Los análisis post hoc incluyeron la adición del sexo como covariable al modelo principal y el análisis del absentismo laboral sólo en aquellos pacientes que habían estado empleados al inicio del estudio. Los análisis se realizaron con el uso del software SAS, versión 9.4 (SAS Institute).