Zuverlässigkeit der fotografischen Analyse der Wundepithelisierung bei menschlichen Hauttransplantat-Spenderstellen und Epidermolysis bullosa-Wunden

Intrarater-Zuverlässigkeit

Der Intrarater-Korrelationskoeffizient für die beiden Beurteilungen reichte von hervorragenden Werten (r = 0.99; 95 % CI, 0,99, 1) bis zu mäßigen Werten (r = 0,51; 95 % CI, 0,27, 0,70). Die beiden anderen Bewerter hatten r-Werte von 0,71 (95 % CI, 0,53, 0,83) bzw. 0,97 (95 % CI, 0,95, 0,99). Der mittlere Intraklassen-Korrelationskoeffizient betrug 0,79 (95 % CI, 0,62, 1,00), was einen ausgezeichneten Wert darstellt.

Interrater-Zuverlässigkeit

Der Interklassen-Korrelationskoeffizient betrug 0,67 (95 % CI, 0,57, 1.00), einschließlich der Werte aller vier Rater, was einen guten Wert darstellt (Abb. 2).

Validität

Die Übereinstimmung zwischen der visuellen Fernbeurteilung der Reepithelisierung und der direkten klinischen Beurteilung der Reepithelisierung zum Zeitpunkt der Untersuchung war zufriedenstellend. Die Korrelation zwischen der Beurteilung durch den Untersucher und der klinischen Beurteilung war gut, mit Korrelationskoeffizienten von 0,67, 0,60, 0,52 bzw. 0,76 für die vier Untersucher. Die Diagramme zeigen einen Gesamtunterschied von etwa einem zusätzlichen Tag bei drei der vier Bewerter (P = 0,21, 0,24, 0,31 bzw. 0,90) (Abb. 3). Darüber hinaus stellten wir eine Tendenz zur Unterschätzung der Zeit bis zur Epithelisierung bei Wunden fest, die eine schnellere klinische Reepithelisierung aufwiesen, sowie eine Tendenz zur Überschätzung in Fällen einer späten oder langwierigen Reepithelisierung. Das Regressionsmodell zeigte eine Abhängigkeit der Differenz zwischen der Beurteilung durch den Rater und der klinischen Beurteilung von der klinischen Beurteilung (P = 0,008).

Das Hauptziel bei der Versorgung von Patienten mit kutanen Wunden ist das Erreichen der Reepithelisierung. Die klinische Bedeutung eines rechtzeitigen Wundverschlusses kann nicht hoch genug eingeschätzt werden, insbesondere bei Patienten mit ausgedehnten Brandwunden. Die Erhöhung oder Verbesserung der Epithelisierungsrate kann zu einer geringeren Morbidität und Mortalität führen. Eine Vielzahl von Wundauflagen und -salben wurde entwickelt, um die Heilung von partiellen Wunden zu verbessern.

Der Wirksamkeitsendpunkt für die meisten wundbezogenen Studien wird im Allgemeinen als verbesserte Wundheilung angesehen; eine verbesserte Wundheilung umfasst jedoch eine Reihe verschiedener klinischer Parameter. Eine verbesserte Wundheilung kann anhand der Häufigkeit des vollständigen Wundverschlusses, des beschleunigten Wundverschlusses, der Erleichterung des chirurgischen Wundverschlusses und der langfristigen Qualität der resultierenden Heilung, sei es in Form, Funktion oder Narbenbildung, beurteilt werden. Für klinische Studien der Phase III ist nur ein vollständiger Wundverschluss ausreichend. Eine Reepithelisierungsrate von 95 % wird in den meisten Studien zur klinischen Wundheilung als Indikator für einen vollständigen Wundverschluss verwendet und allgemein akzeptiert. Neu epithelisierte Wunden sind recht empfindlich, vor allem am Anfang. Es ist gut dokumentiert, dass selbst minimale Scherflächen zu kleinen wiederkehrenden Wunden führen können. Die Bildung der reifenden Basalmembran und die stabile Verankerung des neu gebildeten Epithels kann bis zu einem Monat oder länger dauern, je nach Tiefe und Ausmaß der Wunde, Alter des Patienten, Verletzungsmuster und Begleiterkrankungen sowie anderen Faktoren. Dies hat zu der allgemein akzeptierten Empfehlung geführt, die Versuchspersonen über einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach dem Verschluss zu beobachten.

Im Bereich der Wundversorgung sind klinische Forschungsfragen nicht immer für ein klinisches Doppelblind-Studiendesign geeignet, das allgemein als Goldstandard für klinische Studien gilt. Darüber hinaus können die Eigenschaften von topisch angewendeten Arzneimitteln und Geräten dazu führen, dass diese für ein Doppelblind-Studiendesign unzugänglich sind. Die Gründe für die Komplexität oder sogar Unmöglichkeit der Verblindung der beurteilenden Kliniker in Wundheilungsstudien sind vielfältig. Schmerzen beim Verbandwechsel, die Einhaltung aseptischer Bedingungen während des Verbandwechsels oder Personalmangel sind Beispiele für Einschränkungen bei der Verblindung des bewertenden Teams. Dennoch können qualitativ hochwertige randomisierte kontrollierte klinische Studien in der Wundversorgung mit einem offenen Studiendesign durchgeführt werden. Dies erfordert ein sicheres Randomisierungsverfahren, das sicherstellt, dass das Behandlungsschema erst nach der Auswahl des Wundbereichs des Patienten zugewiesen werden kann, und für den primären Endpunkt wird in der Regel eine fotobasierte, verblindete Auswertung empfohlen. Die vorliegende Studie liefert den Beweis dafür, dass ein Studiendesign mit fotobasierter, verblindeter Auswertung durch externe Gutachter wirksam eingesetzt werden kann, um eine objektive Analyse zu gewährleisten. Es ist anzumerken, dass die in dieser Studie untersuchten Wundtypen standardisierte In-vivo-Wundtypen widerspiegeln und künftige Studien im Hinblick auf andere Wundtypen, wie z. B. solche, die durch Trauma, Strahlung und Malignität entstanden sind, gerechtfertigt sein könnten. Es ist allgemein anerkannt, dass das Hauptziel der meisten klinischen Studien darin besteht, objektive, unvoreingenommene Bewertungen der Studienparameter, insbesondere des primären Endpunkts, zu liefern. Es bleibt fraglich, ob subjektive klinische Bewertungen der Wunde als primärer Endpunkt in offenen Studien akzeptiert werden. Die computergestützte fotografische Beurteilung hat sich als weniger zuverlässig erwiesen als die fotografische Beurteilung durch Experten, wie von Middelkoop und Kollegen und Durani et al. beschrieben. Dementsprechend plädieren wir dafür, dass die fotografische Beurteilung durch Experten auf dem Gebiet immer noch die beste verfügbare Methode für die Untersuchung der verblindeten Beurteilung des Wundheilungsverlaufs darstellt. In dieser Studie wurde das Behandlungsprotokoll so gestaltet, dass die Wundbehandlungsstellen in zwei Hälften eingeteilt wurden, wobei für die Kontroll- und die Verumgruppe identische fotografische Einstellungen verwendet wurden. In einer anschließenden Phase-III-Studie mit einer spiegelbildlichen Wundkamera wurden Kameraeinstellungen, Objektiv und Blitz in ähnlicher Weise standardisiert, so dass in allen teilnehmenden Zentren einheitliche Einstellungen verwendet wurden.

Es ist anzumerken, dass die Anzahl und Qualität der externen Gutachter wahrscheinlich von entscheidender Bedeutung ist. Es hat sich gezeigt, dass die Erfahrung des Beobachters zu einer Erhöhung der Zuverlässigkeit führt. Erfahrung wurde von den Autoren als Erfahrung in der Wundversorgung, insbesondere in der Verbrennungspflege, von mehr als 10 Jahren definiert. In unserer Studie konnten wir nachweisen, dass vier externe Gutachter mit unterschiedlichem klinischen Hintergrund eine ausreichende Zuverlässigkeit bieten, was durch die Interklassenzuverlässigkeit belegt wird. Die Beurteilung einer Wunde und des Grades der Epithelisierung allein auf der Grundlage eines Fotos ist eindeutig schwieriger als in der klinischen Praxis, da möglicherweise keine Informationen über verschiedene relevante Faktoren, wie z. B. das Aussehen des entfernten Wundverbands oder den Geruch, verfügbar sind. Darüber hinaus ist es wichtig zu erkennen, dass ein einzelnes Foto nur eine zweidimensionale Ansicht der Wunde zeigt. Aus klinischer Sicht werden Wunden oft aus mehreren Blickwinkeln betrachtet, um den Zustand der Wunde bestmöglich zu beurteilen. Interessant ist dagegen, dass Bloemen et al. nur einen einzigen erfahrenen Beobachter für die Beurteilung von Wunden empfahlen, obwohl der Intraclass-Korrelationskoeffizient für die Interrater-Zuverlässigkeit 0,66 für den Parameter Transplantataufnahme und 0,56 für die Epithelisierung von hauttransplantierten Wunden betrug. Die Autoren räumten jedoch ein, dass die Zuverlässigkeit mit einem zweiten Beobachter zunimmt. In nachfolgenden offenen klinischen Phase-III-Studien zur Wundheilung (EU Clinical Trials Register EudraCT-Nummern 2012-000777-23 und 2012-003390-26) haben wir drei Beobachter eingesetzt und einen ausgezeichneten Intraclass-Korrelationskoeffizienten für die Interrater-Zuverlässigkeit festgestellt (unveröffentlichte Beobachtungen).

Die objektive Messung der Wundepithelisierung bleibt eine Herausforderung für Kliniker und Forscher. Zur Beurteilung der Epithelisierung wurde eine Vielzahl von technischen Maßnahmen verwendet. Dazu gehören die Messung des transepidermalen Wasserverlusts und der elektrischen Impedanz der Wunde. Leider können die meisten dieser Geräte nur an einem einzigen Punkt gleichzeitig eingesetzt werden, da der Durchmesser der Öffnung klein ist (<1 cm). Technische, nichtinvasive Verbesserungen wie die Verwendung von Fluoreszenzfarbstoffen könnten eines Tages klinisch eingesetzt werden, um bei ausreichend großen Wunden zwischen einer offenen Wunde und neuem Epithel zu unterscheiden, eine Methodik, die die ophthalmologische Bewertung von Hornhautulzeration und -heilung nachahmen würde. Die Beurteilung einer gesamten Wunde von klinisch relevanter Größe ist nicht möglich, so dass es zu Verzerrungen bei der Sektion der Stelle kommen kann. Diese inhärente Verzerrung erschwert in ähnlicher Weise die allgemein anerkannte objektive Messung der Reepithelisierung – die Histologie – als Goldstandard. Singer et al. berichteten, dass die Übereinstimmung zwischen klinischen und histologischen Bewertungen der Reepithelisierung, die an einem Schweinemodell mit partieller Verbrennungswunde untersucht wurden, gering war. Eine Ein-Punkt-Analyse einer Wundstelle kann in klinischen Studien im Allgemeinen nicht als akzeptabel angesehen werden. In dem Bemühen, eine weniger voreingenommene Beurteilung der Wundheilung zu erhalten, werden häufig mehrere Biopsien befürwortet. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass diese zusätzlichen Wundproben, die zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen werden, die gesamte Wundheilung bis zu einem gewissen Grad stören müssen. Die Schwierigkeit, ob die Patienten in die Teilnahme an einer Studie mit mehreren aufeinanderfolgenden Biopsien einwilligen, erschwert die klinische Anwendung zusätzlich. Es ist jedoch wichtig, darauf hinzuweisen, dass die klinische Bewertung, die in der vorliegenden Studie für den Baseline-Vergleich verwendet wurde, von höchster praktischer Relevanz ist, da sie eine direkte Konsequenz für Behandlungsentscheidungen widerspiegelt (Erneuerung des Wundverbands oder nicht mehr erforderlich).

Interessanterweise unterschätzte die fotografische Fernbeurteilung die Wundreepithelisierung im Vergleich zur klinischen Beobachtung (positive Differenz). Diese Tatsache wird den Wert der klinischen Studien nicht beeinflussen, da die Fernbeurteilung des Wundverschlusses gut mit der direkten klinischen Beurteilung durch den Arzt korreliert. Bloemen et al. berichteten über ähnliche Ergebnisse wie wir in Bezug auf Wunden an der Spenderstelle. Sie fanden eine starke Korrelation zwischen der klinischen Beurteilung und der digitalen Bildanalyse der Reepithelisierung bei Spalthauttransplantationswunden. Wie bereits erwähnt, sind Fotos derzeit nur zweidimensional und werden aus einer einzigen Perspektive erstellt, während in der klinischen Praxis mehrere Ansichten aus verschiedenen Winkeln mehr Informationen liefern.