Während seines Studiums an der NIU spielte Harris seine erste große Filmrolle in dem Basketball-Drama Above the Rim an der Seite von Tupac Shakur und wirkte in vielen Theaterproduktionen verschiedener Off-Broadway-Stücke mit. Danach hatte Harris Gastauftritte in verschiedenen Fernseh- und Filmrollen, bevor er im Jahr 2000 den legendären Rockgitarristen Jimi Hendrix in dem Showtime-Film Hendrix darstellte.
Später im selben Jahr erhielt Harris seine erste Nominierung für den NAACP Image Award als „Herausragender Nebendarsteller in einem Kinofilm“ sowie eine Nominierung für den Blockbuster Movie Award als „Beliebtester Nebendarsteller in einem Kinofilm“ für seine Rolle als Julius „Big Ju“ Campbell in Remember the Titans. Im Jahr 2002 spielte er die Hauptrolle in dem von Dame Dash produzierten Kult-Klassiker Paid in Full, der auf der wahren Geschichte dreier Harlemer Drogendealer basiert, wobei Harris den realen Drogenboss Azie Faison spielte.
In den ersten drei Staffeln der HBO-Serie The Wire spielte er die Rolle des Avon Barksdale, die lose auf dem realen Nathan Barksdale basiert, sowie eine Episode in der fünften Staffel. Er produzierte auch sein eigenes Debütalbum Beautiful Wonderful, das 2005 veröffentlicht werden sollte.
Im Juni 2008 gab Regisseur Martin Guigui bekannt, dass Harris die Rolle des Nate „Sweetwater“ Clifton in Sweetwater, einem Film über den ersten schwarzen Spieler in der NBA, übernehmen wird. Im März 2018 befand sich der Film noch in der Vorproduktion.
Im Jahr 2009 spielte Harris die Hauptrolle in dem Film Just Another Day, als erfolgreicher fiktiver Rapper namens A-maze. In dem Film geht es um den Konflikt zwischen einem jungen, aufstrebenden Rapper und einem älteren, erfolgreichen Rapper, der von Jamie Hector gespielt wird (dessen Figur Marlo Stanfield eine ähnliche Rolle wie Harris‘ Figur in The Wire hatte).
Im Jahr 2012 sprach Harris den ESPN 30 for 30 Film Benji. Im selben Jahr spielte er Harold „Mitch“ Mitchell in der Broadway-Neuinszenierung von A Streetcar Named Desire von Tennessee Williams an der Seite von Blair Underwood, Nicole Ari Parker und Daphne Rubin-Vega.
Im Jahr 2015 kam er mit dem The Wire-Darsteller Michael B. Jordan für Creed, den neuesten Teil des Rocky-Franchise, wieder zusammen und übernahm die Rolle in der Fortsetzung.