Das Konzept der Synergie ist sehr kompliziert
Wenn man zwei Medikamente auf ein System anwendet, ist die Reaktion größer als die, die man aus den beiden individuellen Reaktionen vorhersagen würde? Wenn ja, spricht man von einer synergistischen Wirkung der beiden Medikamente. Wie analysieren Sie Ihre Daten, um herauszufinden, ob dies der Fall ist? Das klingt nach einer einfachen Frage. Tatsächlich ist sie aber ziemlich knifflig. Dieser kurze Artikel (von Greco und Kollegen) gibt einen Einblick in die Komplexität des Problems und ist für jeden, der sich mit dem Thema Synergie befasst, eine wichtige Lektüre. Eine viel längere Übersicht ist ebenfalls lesenswert.
Der wichtigste Punkt, den man aus diesen beiden Artikeln mitnehmen sollte, ist, dass die Frage „Sind diese beiden Medikamente synergistisch?“ nicht einfach ist. Es kommt darauf an, welche Reaktion man betrachtet und wie man Synergie definiert. Ein Computerprogramm kann diese Frage nicht für Sie beantworten, solange Sie die Frage nicht klar definiert haben.
Wenn Sie an zwei Arzneimittel denken, die an verschiedenen Stellen desselben Rezeptors wirken, sollten Sie sich über allosterische Wechselwirkungen informieren. Dies ist ein Spezialfall der Medikamentensynergie mit gut entwickelten Methoden der Datenanalyse.
Prüfung der Unabhängigkeit von Bliss mit Prism
Im weiteren Verlauf dieser Seite wird erläutert, wie man die Additivität zweier Arzneimittel prüft. Der Begriff „additiv“ ist in der Tat ein schlüpfriger Begriff mit mehreren Definitionen. In diesem Artikel werden wir die Definition von Bliss verwenden. Dies ist dann angebracht, wenn beide Drogen auf dasselbe System wirken (zumindest stromabwärts), so dass die von beiden Drogen ausgelöste maximale Reaktion dieselbe ist. Die Regel besagt, dass die fraktionierte Reaktion einer Kombination von zwei Medikamenten (unter der Annahme der Unabhängigkeit von Bliss) gleich der Summe der beiden fraktionierten Reaktionen abzüglich ihres Produkts ist.
Betrachten Sie es so. Die fraktionierte Reaktion auf das Medikament A allein in einer bestimmten Dosis ist Fa. In ähnlicher Weise ist die fraktionierte Reaktion auf die Droge B allein Fb. Aber was ist die zusätzliche Reaktion auf die Droge B, wenn A bereits vorhanden ist? Die zusätzliche Reaktion auf die Droge B ist der Bruchteil Fb mal der verbleibenden möglichen Reaktion, also 1-Fa. Die zusätzliche Reaktion auf die Droge B in Gegenwart der Droge A ist also gleich Fb*(1-Fa). Die Gesamtreaktion auf eine Mischung der beiden Arzneimittel ist also Fa+Fb(1-Fa), was Fa+Fb-Fa*Fb entspricht. Diese Gleichung setzt voraus, dass die Wirkungen der beiden Medikamente additiv sind.
Wir gehen davon aus, dass Sie die beiden Medikamente im Verhältnis 1:1 anwenden. Das bedeutet, dass jeder X-Wert die Konzentration für beide Drogen ist (jede Droge ist gleich, also ist die addierte Gesamtkonzentration das Doppelte des X-Wertes). Beachten Sie, dass das Modell nicht davon ausgeht, dass die beiden EC50-Werte gleich sind, aber es geht davon aus, dass die beiden Hill Slopes gleich sind.
Hier ist ein benutzerdefiniertes, für Prism geschriebenes Modell, das diese drei Kurven anpassen kann:
Die erste Zeile definiert die erste Dosis-Antwort-Kurve, mit ihrer eigenen logEC50 und Steigung. In diesem Beispiel wird davon ausgegangen, dass alle drei Kurven eine Grundlinie von Null und ein oberes Plateau von 1,0 haben (die Daten wurden auf die fraktionierte Reaktion normalisiert). Die zweite Zeile definiert die zweite Dosis-Wirkungs-Kurve. In der dritten Zeile wird Prism mitgeteilt, dass Y für Datensatz A als Fa definiert ist (definiert in der ersten Zeile). Die nächste Zeile definiert das Modell für Datensatz B. Die letzte Zeile definiert Y (Reaktion) für Datensatz C gemäß der Bliss-Unabhängigkeitsregel. Beachten Sie, dass dieses Modell davon ausgeht, dass die X-Werte Logarithmen der Konzentrationen sind.
Wir passen die Daten an und teilen alle Parameter. Dies ist wichtig. Die beiden logEC50-Werte müssen geteilt werden, damit die Anpassung für Kurve C von den Anpassungen für Kurve A und B abgeleitet wird (mit diesen konsistent ist).
Nachfolgend ein Beispiel für Daten, die mit dem additiven Modell übereinstimmen. Die Dosis-Wirkungs-Kurve für die Medikamente A und B, die zusammen verabreicht werden, kommt der Summe der beiden individuellen Dosis-Wirkungs-Kurven sehr nahe.
Im Gegensatz dazu zeigt die Abbildung unten Medikamente, die synergistisch wirken.
Die Kurven werden unter der Annahme angepasst, dass die beiden Medikamente „additiv“ oder „unabhängig“ wirken, und diese Kurven passen nicht gut zu den Daten. Dies zeigt uns, dass das additive Modell unzureichend ist.
Es wäre an dieser Stelle schön, die Daten an ein alternatives Modell anzupassen, das den Synergismus zwischen den beiden Medikamenten berücksichtigt. Ich kenne kein explizites Modell, das ich verwenden könnte, also werde ich das nicht weiter verfolgen. Aber wenn dies meine Daten wären, würde ich versuchen, ein alternatives Modell zu finden, das die Daten gut anpasst. Dann würde ich den F-Test verwenden, um die beiden Modelle zu vergleichen.
Sie können die Prism-Datei herunterladen, die ich zur Erstellung der obigen Diagramme verwendet habe.