Trivalenter Influenza-Impfstoff (Split-Virus, inaktiviert) hohe Dosis

Pharmakotherapeutische Gruppe: Influenza-Impfstoff, ATC-Code: J07BB.

Wirkungsmechanismus

Influenza-Erkrankungen und deren Komplikationen folgen auf eine Infektion mit Influenza-Viren.

Dreiwertiger Influenza-Impfstoff (Split Virion, inaktiviert) in hoher Dosis induziert innerhalb von 2 bis 3 Wochen humorale Antikörper gegen die Hämagglutinine. Diese Antikörper neutralisieren die Influenzaviren.

Spezifische Werte des Hämagglutinationshemmungs-Antikörpertiters (HAI) nach der Impfung mit inaktivierten Influenzavirus-Impfstoffen wurden nicht mit dem Schutz vor Influenza-Erkrankungen korreliert, aber die HAI-Antikörpertiter wurden als Maß für die Impfstoffaktivität verwendet. In einigen Humanstudien wurden HAI-Antikörpertiter von ≥1:40 mit einem Schutz vor Influenza-Erkrankungen bei bis zu 50 % der Probanden in Verbindung gebracht.

Eine jährliche Influenza-Impfung wird empfohlen, weil die Immunität im Jahr nach der Impfung abnimmt und weil sich die zirkulierenden Influenza-Virusstämme von Jahr zu Jahr ändern.

Drivalenter Influenza-Impfstoff (Split-Virus, inaktiviert) in hoher Dosis wurde in zwei Zulassungsstudien mit demselben Impfstoff verglichen, der die Standarddosis von 15 Mikrogramm jedes der drei Stämme enthält, bei Erwachsenen ab 65 Jahren.

Zulassungsstudie zur Immunogenität (FIM05)

FIM05 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde kontrollierte Studie, die in den USA durchgeführt wurde. Ziel dieser Studie war es, die Überlegenheit des Hochdosisimpfstoffs gegenüber einem Standardimpfstoff nachzuweisen, was anhand der Serokonversionsraten und GMT-Verhältnisse beurteilt wurde. Der Hochdosis-Impfstoff löste eine überlegene Immunreaktion für die beiden A-Stämme aus und zeigte eine nicht unterlegene Immunreaktion für den B-Stamm, verglichen mit dem Standardimpfstoff.

Tabelle 1: Immunogenitätsanalyse 28 Tage post-Impfung bei Erwachsenen ≥ 65 Jahre

N ist die Anzahl der Probanden im Immunogenitätsanalyseset

n ist die Anzahl der Probanden, die eine Serokonversion für jeden Stamm erreicht haben

M ist die Anzahl der Probanden mit Serologieergebnissen sowohl vor als auch nach der Impfung für den Stamm (Serokonversion), oder ein gültiges serologisches Ergebnis (GMT), einschließlich der Ergebnisse, die als <LLOQ (untere Quantifizierungsgrenze)

1 Serokonversion gemeldet wurden: Bei Probanden mit einem Titer von Tag 0 vor der Impfung <10 (1/dil): Titer ≥40 (1/dil) an Tag 28; für Probanden mit einem Tag 0 vor der Impfung Titer ≥10 (1/dil): ≥4-facher Anstieg des Titers an Tag 28

2 Überlegenheit für einen Virusstamm: Die untere Grenze des 95%-KI für die Differenz der Serokonversionsraten (HD minus SD) ist >10%

3 Überlegenheit für einen Virusstamm: Die untere Grenze des 95%-KI für das GMT-Verhältnis (HD/SD) ist >1.5

Pivotale Wirksamkeitsstudie (FIM12)

FIM12 war eine multizentrische, doppelblinde Wirksamkeitsstudie, die in den USA und Kanada durchgeführt wurde und bei der die Probanden nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder die hohe Dosis oder eine Standarddosis Impfstoff erhielten. Die Studie wurde über zwei Grippesaisons (2011-2012 und 2012-2013) durchgeführt, um das Auftreten einer im Labor bestätigten Influenza, verursacht durch einen beliebigen Influenzavirustyp/-subtyp, in Verbindung mit einer grippeähnlichen Erkrankung (ILI) als primären Endpunkt zu bewerten.

Die Teilnehmer wurden auf das Auftreten einer Atemwegserkrankung sowohl durch aktive als auch durch passive Überwachung überwacht, und zwar ab 2 Wochen nach der Impfung für etwa 7 Monate. Nach dem Auftreten einer Atemwegserkrankung wurden Nasopharyngealabstriche zur Analyse entnommen; die Anfallsraten und die Wirksamkeit des Impfstoffs wurden berechnet. Das vorab festgelegte statistische Überlegenheitskriterium für den primären Endpunkt (untere Grenze des zweiseitigen 95%-KI der Impfstoffwirksamkeit für die hohe Dosis im Vergleich zum Standardimpfstoff > 9,1%) wurde erfüllt.

Tabelle 2: Relative Impfstoffwirksamkeit zur Vorbeugung grippeähnlicher Erkrankungen bei Erwachsenen ≥ 65 Jahren

aAuftreten von mindestens einem der folgenden Atemwegssymptome: Halsschmerzen, Husten, Auswurf, Keuchen oder Atemnot; gleichzeitig mit mindestens einem der folgenden systemischen Anzeichen oder Symptome: Temperatur >37.2°C, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopfschmerzen oder Myalgie

bN ist die Anzahl der geimpften Teilnehmer in der Per-Protokoll-Analyse für die Wirksamkeitsbeurteilung

cn ist die Anzahl der Teilnehmer mit protokolldefinierter grippeähnlicher Erkrankung mit Laborbestätigung

dLaborbestätigt: Kultur- oder Polymerase-Kettenreaktion-bestätigt

ePrimärer Endpunkt

Effektivitätsstudien

Randomisierte klinische Studie

Eine cluster-randomisierte kontrollierte Studie wurde an 53.008 US-Pflegeheimbewohnern im Alter von 65 Jahren und älter während der Influenza-Saison 2013-14 unter Verwendung von Medicare-Angaben durchgeführt (Gravenstein S et al., Lancet Respir Med, 2017;5(9):738-46). Die Inzidenz von Krankenhauseinweisungen wegen Atemwegserkrankungen (primärer Endpunkt) war in der Gruppe der Bewohner, die den Hochdosis-Impfstoff erhielten, im Vergleich zu den Bewohnern der Standardimpfstoffgruppe signifikant um 12,7 % (p=0,023) reduziert. Die Hochdosis-Impfung reduzierte auch signifikant die Krankenhauseinweisungen wegen Lungenentzündung um 20,9 % (p=0,013) und die Krankenhauseinweisungen insgesamt um 8,5 % (p=0,0028) im Vergleich zur Standardimpfung.

Observationsstudien

Die Wirksamkeit von Hochdosisimpfstoffen im Vergleich zu Standardimpfstoffen wurde in einer retrospektiven Datenbankstudie unter 6 Millionen US-amerikanischen Medicare-Begünstigten untersucht, die während zweier Grippesaisonen in Gemeinschaftsapotheken geimpft wurden (Shay DK et al, J Infect Dis, 2017;215:510-7). Der primäre Endpunkt war der Tod nach einer Grippeerkrankung, definiert als ein Todesfall, der innerhalb von 30 Tagen nach einem Medicare-Antrag für einen stationären Krankenhausaufenthalt oder einen Besuch in der Notaufnahme mit der Diagnose Influenza eintrat. Insgesamt war der Hochdosis-Impfstoff in beiden Saisons (2012-2013 und 2013-2014) zusammengenommen um 24,0 % (95 % CI: 0,6 bis 41,8) wirksamer bei der Verhinderung von Todesfällen nach einer Grippeerkrankung und auch um 18,6 % (95 % CI, 14,1 bis 22,9) wirksamer bei der Verhinderung von Krankenhausaufenthalten wegen Influenza als Influenza-Impfstoffe mit Standarddosis.

Eine retrospektive, gematchte Kohortenstudie von Patienten der Veterans Health Administration, die 65 Jahre und älter waren, während der Influenzasaison 2015-2016 (Young Xu et al., J Infect Dis, 2018;217(11):1718-27), zeigte eine relative Impfstoffwirksamkeit von Hochdosis- (n=24.682) gegenüber Standardimpfstoffen (n=49.091) von 25 % (95 % CI, 2 bis 43 %) bei der Verhinderung von Krankenhausaufenthalten mit zugrunde liegender Influenza- oder Lungenentzündungsdiagnose (primäres Ergebnis).