Trial Design and Oversight
In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie haben wir Pregabalin mit Placebo zur Behandlung von Ischias verglichen. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit den Consolidated Standards of Reporting Trials-Richtlinien durchgeführt.19 Das Studienprotokoll20 und der statistische Analyseplan21 wurden bereits veröffentlicht und sind zusammen mit dem Volltext dieses Artikels auf NEJM.org verfügbar. Die Ethikgenehmigung für die Studie wurde von der Ethikkommission für Humanforschung der University of Sydney erteilt. Die Autoren bürgen für die Richtigkeit und Vollständigkeit der Daten sowie für die Einhaltung des Studienprotokolls. Die Studie wurde von den Prüfärzten initiiert und vom National Health and Medical Research Council of Australia finanziert. Pfizer Australia stellte die Pregabalin-Kapseln und die entsprechenden Placebo-Kapseln kostenlos zur Verfügung und überprüfte das Manuskript, bevor es eingereicht wurde; Pfizer Australia war weder an der Durchführung noch an der Berichterstattung über die Studie beteiligt. Die Prüfer behielten die volle Autonomie bei der Planung, Durchführung und Berichterstattung der Studie.
Teilnahmeberechtigung und Rekrutierung
Patienten, die wegen mittelschwerer bis schwerer Ischiasbeschwerden einen Studienarzt in New South Wales, Australien, ambulant aufsuchten, wurden für die Studie rekrutiert. Potenzielle Teilnehmer konnten auch von Ärzten untersucht werden, die nicht an der Studie beteiligt waren (z. B. Physiotherapeuten), und wurden dann an einen Studienarzt überwiesen. Ischias wurde in dieser Studie als in ein Bein unterhalb des Knies ausstrahlender Schmerz definiert, der mit einer Beteiligung der Nervenwurzel oder des Spinalnervs einhergeht, was durch das Vorhandensein mindestens eines der folgenden klinischen Merkmale angezeigt wird: dermatomaler Beinschmerz, myotomale Schwäche, sensorische Defizite oder verminderte Reflexe, wie vom Studienarzt bestimmt. Zu den Zulassungskriterien gehörten außerdem eine aktuelle Ischias-Episode, die seit mindestens einer Woche und höchstens einem Jahr bestand, Beinschmerzen, die mindestens mäßig stark waren oder in der vorangegangenen Woche zu einer mindestens mäßigen Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten geführt hatten (gemessen durch Modifikationen der Items 7 und 8 im Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey22), ein Alter von mindestens 18 Jahren und entweder ein ausreichendes Verständnis der englischen Sprache oder die Verfügbarkeit von Dolmetscherdiensten, damit der Teilnehmer an der Studie teilnehmen konnte.
Patienten wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn sie eine bekannte oder vermutete schwerwiegende pathologische Erkrankung der Wirbelsäule hatten (z. B., Cauda-Equina-Syndrom); wenn sie schwanger waren, stillten oder während der ersten 8 Wochen der Studie eine Empfängnis planten (Männer und Frauen); wenn sie eine Wirbelsäulenoperation oder andere interventionelle Verfahren (z. B., eine Glukokortikoid-Injektion) wegen Ischias in den ersten 8 Wochen der Studie; wenn sie Gegenanzeigen gegen Pregabalin hatten; wenn sie Medikamente gegen neuropathische Schmerzen, Antiepileptika, Antidepressiva oder Beruhigungsmittel einnahmen und nicht in der Lage waren, diese Medikamente abzusetzen; oder wenn sie unter schweren Depressionen oder Suizidgedanken litten (ein Wert von ≥20 auf dem Patient Health Questionnaire 23 oder ein Wert von 2 oder 3 bei Frage 9 des Fragebogens). Geschulte Studienärzte erklärten jedem Patienten die Studie, holten von jedem Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung ein, informierten das Forschungsteam darüber, dass die Patienten eingeschlossen worden waren, und gaben den Patienten Pregabalin oder Placebo.
Randomisierung und Verblindung
Der Randomisierungsplan wurde von einem unabhängigen Prüfer mit Hilfe einer computergenerierten Zufallszahlenfolge erstellt. Die Pregabalin-Kapseln und die entsprechenden Placebo-Kapseln wurden in einer Zentralapotheke entsprechend dem Randomisierungsplan in weiße, undurchsichtige, versiegelte Behältnisse verpackt und dann an die Studienärzte geliefert. Das gesamte Forschungspersonal, die Statistiker, die Studienärzte und die Patienten wussten während der Rekrutierung, der Datenerfassung und der Analyse nichts über die Zuweisung der Studiengruppen.
Studienprogramm und Verfahren
Das Studienprogramm bestand aus Pregabalin oder Placebo sowie aus medizinischen Ratschlägen (z. B., (z. B. Ratschläge an die Patienten, Bettruhe zu vermeiden und aktiv zu bleiben, sowie Zusicherungen bezüglich der Ursache der Symptome und der Tatsache, dass die Symptome in der Regel mit der Zeit abklingen).24 Jeder Patient erhielt bis zu neun wöchentliche Konsultationen mit dem Studienarzt, um mit der Einnahme des zugewiesenen Medikaments zu beginnen, den Fortschritt zu überwachen und die Dosis von Pregabalin oder Placebo im Laufe der ersten acht Wochen der Studie anzupassen. Die Anfangsdosis betrug 150 mg Pregabalin pro Tag (75 mg zweimal täglich) oder ein entsprechendes Placebo. Die Dosis wurde bis zu einem Maximum von 600 mg pro Tag (300 mg zweimal täglich) angepasst, je nach dem Fortschritt des Patienten und den Nebenwirkungen bei jeder Dosisstufe, die vom Studienarzt beurteilt wurden. Im Rahmen des Standardversuchs wurde die Dosis wöchentlich über einen Zeitraum von drei Wochen erhöht, und zwar von der Anfangsdosis von 150 mg pro Tag auf 300 mg pro Tag, dann auf 450 mg pro Tag und schließlich auf eine Erhaltungsphase, die mit einer Dosis von 600 mg pro Tag über vier Wochen eingeleitet wurde; anschließend wurde die Dosis im Verlauf von einer Woche schrittweise verringert und die Behandlung abgesetzt. Wurde vor Ablauf der 8 Wochen ein angemessener Rückgang der Beinschmerzen (z. B. Beinschmerzen, die mindestens 72 Stunden lang mit 0 oder 1 bewertet wurden) gemeldet, konnte die Dosisreduzierung und das anschließende Absetzen des Prüfpräparats früher erfolgen.
Die Patienten konnten zusätzliche medizinische Betreuung erhalten, wenn der Prüfarzt dies für angemessen hielt. Eine solche Betreuung könnte physikalische Therapien und auch andere analgetische Medikamente (mit Ausnahme von Hilfsanalgetika) umfassen, die idealerweise in Übereinstimmung mit der Schmerzleiter der Weltgesundheitsorganisation verschrieben werden sollten.25 Die Prüfärzte wurden gebeten, bestimmte Medikamente (Antiepileptika, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva, topisches Lidocain und Benzodiazepine) nicht zu verschreiben oder interventionelle Verfahren zu planen. Wenn die Einnahme solcher Medikamente oder Verfahren unvermeidlich war, durften die Patienten die Einnahme von Pregabalin oder Placebo beenden, konnten aber in der Studie bleiben.
Ergebnisse und Datenerhebung
Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche Wert für die Schmerzintensität in den Beinen im Verlauf der letzten 24 Stunden (auf einer numerischen Schmerzskala von 0 bis 10, wobei 0 keine Schmerzen und 10 die schlimmstmöglichen Schmerzen anzeigte; klinisch wichtiger Unterschied, 1,5 Punkte), wie er nach 8 Wochen bewertet wurde; der Wert für die Schmerzintensität in den Beinen wurde auch in Woche 52 bewertet, einem sekundären Zeitpunkt für den primären Endpunkt. Sekundäre Endpunkte waren das Ausmaß der Behinderung, das mit dem Roland Disability Questionnaire for Sciatica (Fragebogen zur Behinderung bei Ischiasbeschwerden) gemessen wurde (Werte von 0 bis 23, wobei höhere Werte eine größere Behinderung anzeigen); Klinisch wichtiger Unterschied, 3 Punkte), Intensität der Rückenschmerzen (auf einer Skala von 0 bis 10, wobei höhere Werte mehr Schmerzen anzeigen), globale wahrgenommene Wirkung (aktuelle Symptome im Vergleich zum Ausgangswert, auf einer Skala von -5 bis 0 , bis +5 ), Lebensqualität, gemessen mit dem Short Form Health Survey 12, Version 2 (auf einer Skala von 0 bis 100, wobei höhere Werte eine bessere Lebensqualität anzeigen), Fehlzeiten am Arbeitsplatz und Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung (d. h.e.,
Daten zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen wurden gesammelt. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis wurde definiert als jedes unerwünschte Ereignis oder jede unerwünschte Reaktion, unabhängig von der Kausalität, die zum Tod führte, lebensbedrohlich war, einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machte oder als wichtiges medizinisches Ereignis angesehen wurde. Zu den weiteren Daten, die erhoben wurden, gehörten demografische Ausgangsdaten, der PainDETECT-Score zum Screening auf neuropathische Schmerzen26 , die Zufriedenheit mit dem Studienregime, die Einhaltung der verordneten Dosen des Studienregimes und das Wissen um die Zuweisung zur Studiengruppe (die Patienten wurden gebeten, die Studiengruppe anzugeben, der sie ihrer Meinung nach zugewiesen worden waren). Die Ergebnisse wurden in den Wochen 2, 4, 8 (primärer Zeitpunkt des primären Ergebnisses), 12, 26 und 52 (sekundärer Zeitpunkt des primären Ergebnisses) entweder durch telefonischen Kontakt mit den Patienten durch geschulte Studienforscher oder durch Fragebögen bewertet, die von den Patienten direkt über eine sichere Online-Datenbank ausgefüllt wurden.
Statistische Analyse
Wir ermittelten, dass eine Mindeststichprobe von 204 Patienten (102 pro Gruppe) erforderlich wäre, um die Studie mit einer Aussagekraft von 90 % durchzuführen, um einen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den Gruppen von 1,5 Punkten bei der Beinschmerzintensität auf der numerischen 10-Punkte-Schmerzbewertungsskala in Woche 8 und einen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen den Gruppen von 3 von 23 Punkten beim Ausmaß der Behinderung auf dem Roland Disability Questionnaire for Sciatica21 in Woche 8 festzustellen. Die Annahmen für die Beinschmerz-Intensitätsskala und das Ausmaß der Behinderung beinhalteten ein zweiseitiges Alpha-Niveau von 0,05 und eine mittlere Standardabweichung von 2,5 Punkten.27 Die geschätzte Stichprobengröße würde auch eine Abbruchrate von 10 % und eine Rate der Nichteinhaltung des Studienplans von 20 % zulassen.
Die Analysen wurden unabhängig voneinander von zwei Statistikern mittels Dummy-Gruppenzuweisung durchgeführt und basierten auf dem Intention-to-treat-Prinzip. Zweiseitige P-Werte von weniger als 0,05 wurden als Hinweis auf statistische Signifikanz betrachtet. Das primäre Ergebnis wurde mit Hilfe von linearen gemischten Modellen mit wiederholten Messungen analysiert, in die alle nach der Randomisierung gemeldeten Beinschmerzwerte einbezogen wurden, wobei der Ausgangswert für die Beinschmerzen und die Dauer der Beinschmerzen als Kovariaten dienten. Die bereinigten Mittelwertunterschiede wurden in Woche 8 (primärer Zeitpunkt für das primäre Ergebnis) und in Woche 52 (sekundärer Zeitpunkt für das primäre Ergebnis) getestet. Die Korrelationen innerhalb der Patienten wurden mit Hilfe einer zusammengesetzten symmetrischen Kovarianzmatrix modelliert. Ähnliche Analysen wurden für die sekundären Endpunkte Ausmaß der Behinderung, Intensität der Rückenschmerzen, globale wahrgenommene Wirkung und Lebensqualität durchgeführt. Unbereinigte Mittelwerte und Standardabweichungen wurden für den primären Endpunkt und für die sekundären Endpunkte Ausmaß der Behinderung, Intensität der Rückenschmerzen, globale wahrgenommene Wirkung und Lebensqualität berechnet.
Abwesenheit am Arbeitsplatz und Inanspruchnahme des Gesundheitswesens wurden als kumulative Anzahl der Stunden bzw. als kumulative Anzahl der gemeldeten Gesundheitsleistungen zwischen Studienbeginn und Woche 52 berechnet und mittels Kovarianzanalyse analysiert, wobei eine Anpassung für die Dauer der Beinschmerzen zu Studienbeginn erfolgte. Die Verwendung von Arzneimitteln (mit Ausnahme des Studienregimes) wurde als Prozentsatz der Patienten berechnet, die angaben, mindestens ein Medikament gegen ihre Beinschmerzen einzunehmen, und wurde mit Hilfe des exakten Tests von Fisher zwischen den Studiengruppen verglichen. Die Anzahl und Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen wurden deskriptiv berichtet, und die Prozentsätze der Patienten in jeder Studiengruppe, die mindestens ein Ereignis hatten, wurden mit Hilfe des exakten Tests von Fisher verglichen. Demografische und klinische Merkmale bei Studienbeginn, die Einhaltung des Studienprogramms, die Bewertung des Wissens über die Zuweisung zur Studiengruppe und die Zufriedenheit mit dem Studienprogramm wurden deskriptiv dargestellt. Mehrfache Imputationen waren nicht erforderlich, da weniger als 10 % der Daten für das primäre Ergebnis fehlten.
Sensitivitätsanalysen des primären Ergebnisses und der sekundären Ergebnisse (Ausmaß der Behinderung, Intensität der Rückenschmerzen, globale wahrgenommene Wirkung und Lebensqualität) wurden mit Hilfe von linearen Modellen mit wiederholten Messungen unter Verwendung von heterogener zusammengesetzter Symmetrie und räumlicher Potenzkovarianz durchgeführt. Eine Untergruppenanalyse wurde durchgeführt, um zu prüfen, ob das Vorhandensein neuropathischer Schmerzmerkmale, die bei Studienbeginn mit Hilfe des PainDETECT-Fragebogens ermittelt worden waren, den Behandlungseffekt beeinflusste. Ausführliche statistische Methoden wurden im veröffentlichten statistischen Analyseplan dargelegt.21 Zu den Post-hoc-Analysen gehörten die Hinzufügung des Geschlechts als Kovariate zum Hauptmodell und die Analyse der Fehlzeiten am Arbeitsplatz nur bei den Patienten, die zu Beginn der Studie berufstätig waren. Die Analysen wurden mit Hilfe der SAS-Software, Version 9.4 (SAS Institute), durchgeführt.