Im Jahr 1920 schrieb der Jones Act vor, dass Schiffe unter US-Flagge in den Vereinigten Staaten gebaut werden mussten, im Besitz von US-Bürgern sein und nach den Gesetzen der Vereinigten Staaten dokumentiert sein mussten. Alle Waren, die nach Alaska kamen oder es verließen, mussten von amerikanischen Spediteuren transportiert und vor dem Weitertransport nach Seattle gebracht werden, wodurch Alaska vom Bundesstaat Washington abhängig wurde. Der Oberste Gerichtshof der Vereinigten Staaten entschied, dass die Bestimmung der Verfassung, wonach ein Staat nicht über den Handel eines anderen Staates bestimmen darf, nicht anwendbar war, da Alaska nur ein Territorium war. Die Preise der Schifffahrtsunternehmen in Seattle begannen zu steigen, um die Situation auszunutzen.
Die Weltwirtschaftskrise führte zu einem Rückgang der Preise für Fisch und Kupfer, die zu dieser Zeit für Alaskas Wirtschaft lebenswichtig waren. Die Löhne fielen und die Zahl der Arbeitskräfte ging um mehr als die Hälfte zurück. 1935 war Präsident Franklin D. Roosevelt der Ansicht, dass Amerikaner aus landwirtschaftlichen Gebieten in Alaskas Matanuska-Susitna Valley angesiedelt werden könnten, um der Landwirtschaft eine neue Chance zur Selbstversorgung zu geben. Die Kolonisten stammten größtenteils aus nördlichen Bundesstaaten wie Michigan, Wisconsin und Minnesota, weil sie glaubten, dass nur diejenigen, die mit einem ähnlichen Klima wie in Alaska aufgewachsen waren, mit dem Siedlerleben dort zurechtkommen würden. Die United Congo Improvement Association bat den Präsidenten, 400 afroamerikanische Farmer in Alaska anzusiedeln, da das Territorium volle politische Rechte bieten würde, aber Rassenvorurteile und der Glaube, dass nur Menschen aus den nördlichen Staaten als Kolonisten geeignet wären, ließen den Vorschlag scheitern.
Die Erforschung und Besiedlung Alaskas wäre ohne die Entwicklung von Flugzeugen nicht möglich gewesen, die den Zustrom von Siedlern ins Landesinnere und den schnellen Transport von Menschen und Vorräten ermöglichten. Aufgrund der ungünstigen Wetterbedingungen und des hohen Anteils von Piloten an der Bevölkerung gibt es in Alaska über 1.700 Flugzeugwracks, die über das gesamte Staatsgebiet verstreut sind. Zahlreiche Wracks gehen auch auf die militärische Aufrüstung des Staates während des Zweiten Weltkriegs und des Kalten Krieges zurück.
Die strategische Bedeutung Alaskas für die Vereinigten Staaten wurde während des Zweiten Weltkriegs noch deutlicher. Im April 1942 wurden mehr als 200 japanischstämmige Bewohner des Territoriums zwangsumgesiedelt und in Internierungslager im Landesinneren gebracht. Dies geschah auf der Grundlage der Executive Order 9066, die die Regierung ermächtigte, alle japanischstämmigen Bewohner der Pazifikküste zu vertreiben und zu internieren. Von Juni 1942 bis August 1943 drangen die Japaner in der Schlacht um die Aleuten über die Inselkette der Aleuten in die Vereinigten Staaten ein. Dies war das erste Mal seit dem Krieg von 1812, dass amerikanischer Boden von einem ausländischen Feind besetzt wurde. Die Japaner wurden schließlich von 34.000 amerikanischen Truppen von den Aleuten zurückgedrängt.
Im Frühjahr und Sommer 1945 war Cold Bay auf der Alaska-Halbinsel Schauplatz des größten und ehrgeizigsten Verlegungsprogramms des Zweiten Weltkriegs, des Projekts Hula, in dessen Rahmen die Vereinigten Staaten 149 Schiffe und Boote an die Sowjetunion verlegten und 12.000 sowjetische Mitarbeiter in deren Betrieb ausbildeten, um den Kriegseintritt der Sowjetunion gegen Japan vorzubereiten. Während des Projekts Hula befanden sich zu jeder Zeit etwa 1.500 amerikanische Mitarbeiter in Cold Bay und Fort Randall.