Der spanische Anspruch auf die Gebiete der heutigen Vereinigten Staaten beruhte auf den Erfolgen von Ponce de León, Hernando De Soto und Francisco Vázquez de Coronado im 16. Jahrhundert. 1565 wurde St. Augustine in Florida als spanisches Fort gegründet, die erste dauerhafte Siedlung auf dem Gebiet der späteren Vereinigten Staaten. Die Auswirkungen dieser Siedlung waren jedoch gering, da sie in erster Linie als Basislager für weitere Entdeckungsreisen und als Zentrum der Bemühungen diente, die Eingeborenen der Region zum römischen Katholizismus zu bekehren. Eine Handvoll spanischer Siedlungen wurde in den abgelegenen Gebieten errichtet, die jedoch bald den Angriffen der Indianer oder wirtschaftlicher Unzulänglichkeit zum Opfer fielen.Größere Fortschritte machten die spanischen Kolonisatoren auf der anderen Seite des Kontinents. Im Jahr 1598 führte Don Juan Oñante 500 Männer aus Mexiko nach Norden in das Gebiet der Pueblo im heutigen New Mexico. Die Eindringlinge brachten ein als Encomienda bekanntes Arbeitssystem mit, das ursprünglich in Spanien entwickelt worden war. Im Rahmen dieses Systems vergab die Krone große Landflächen in der Neuen Welt an begünstigte spanische Einzelpersonen. Die Begünstigten waren für den Schutz und die christliche Unterweisung der Bewohner des Landes verantwortlich, und die Eingeborenen mussten Tribut an den Begünstigten zahlen – oft in Form von Ernte und Arbeit. Verständlicherweise nahmen die Pueblo das gesamte System zutiefst übel – die Invasion in ihr Land, die Unterdrückung ihrer Religion, die Zahlung von Tribut und die erzwungene Loyalität gegenüber einem fremden Herrscher. Die Encomienda wurde im gesamten spanischen Amerika angewandt. Ihre Anwendung war von Gebiet zu Gebiet sehr unterschiedlich: In einigen Regionen war sie relativ harmlos, während sie in anderen praktisch versklavend wirkte. Der spanische Missionar Bartolomé de Las Casas bemühte sich um eine Reform des Systems, und Oñante, beflügelt von seiner Leidenschaft für Edelmetalle, begann eine Reihe von Entdeckungsreisen nach Osten ins heutige Kansas und Oklahoma und nach Westen zum Golf von Kalifornien. Die Beziehungen zwischen den Kolonisten und den Pueblo verbesserten sich, als sie bei der Viehzucht (vor allem Rinder und Schafe) zusammenarbeiteten, aber die unterschwelligen Ressentiments blieben stark. Im Jahr 1680 brach unter dem Eingeborenenführer Papé ein großer Aufstand aus. Hunderte von Menschen auf beiden Seiten wurden bei den Kämpfen getötet, und erst 1692 wurde die Ordnung wiederhergestellt. Als sich das 17. Jahrhundert dem Ende zuneigte, erkannten die spanischen Kolonialverwalter schließlich, dass angesichts ihres Minderheitenstatus in so vielen Teilen Neuspaniens eine Reform der Politik notwendig war. In den kommenden Jahren durften die Pueblo ihre Religion wieder ausüben, Land besitzen und wurden von der Zwangsarbeit befreit.
Siehe Karte von Spanisch-Amerika.
Siehe auch Zeittafel der Indianerkriege.
Die spanischen Unternehmungen in den nördlichen Teilen ihres Reiches waren materiell gesehen weit weniger erfolgreich als die im Süden.