Nachdem Woody 1999 Dru Hill verließ, um eine Solokarriere zu verfolgen, wurde beschlossen, dass die anderen Mitglieder dem Beispiel folgen und ihre eigenen Soloalben herausbringen sollten. SisQós Solodebüt, Unleash the Dragon, wurde im November 1999 auf Def Soul Records veröffentlicht. Unleash the Dragon verkaufte sich zunächst mäßig, bis im Februar 2000 die zweite Single, die Neuheit „Thong Song“, veröffentlicht wurde. Der „Thong Song“ und sein Nachfolger „Incomplete“ waren große Hits in den Billboard Hot 100 Charts, wobei „Thong Song“ auf Platz drei und „Incomplete“ auf Platz 1 landete. Dieser Erfolg führte dazu, dass Play Along Toys 2001 eine SisQó a Celebrity-Puppe herstellte.
Die 1999 von SisQó gegründete Band LovHer war das erste weibliche Quartett des Labels Def Soul. Ihre Single „How It’s Gonna Be“ war 2001 auf dem Soundtrack von Rush Hour 2 zu hören.
Konflikte innerhalb von Dru Hill verhinderten, dass sich die Gruppe wie geplant im Jahr 2000 wiedervereinigte. Dies wird in der Regel auf Zeitkonflikte während der Aufnahme von SisQós zweiter Solo-LP zurückgeführt. Während dieser Zeit moderierte SisQó die Tanzwettbewerbssendung SisQós Shakedown auf MTV und übernahm Nebenrollen in den Filmen Get Over It (2001) mit Kirsten Dunst und Snow Dogs (2002) mit Cuba Gooding, Jr. Außerdem spielte er die Rolle eines Vampirs in Sabrina the Teenage Witch (Staffel 6 Episode 1). Obwohl seine zweite LP, Return of Dragon, die im Juni 2001 veröffentlicht wurde, schließlich Platin erhielt, blieben die Singles „Can I Live“ und „Dance for Me“ weit hinter den Erwartungen zurück (außer im Vereinigten Königreich, wo „Dance for Me“ sein dritter Top-Ten-Hit wurde). Im Jahr 2002 schloss sich SisQó wieder mit Dru Hill zusammen, die Ende 2002 ihre dritte LP veröffentlichten. Die LP war nicht sehr erfolgreich und die Gruppe wurde daraufhin aus ihrem Plattenvertrag entlassen.
Im Januar 2008 war SisQó ein Kandidat in der Reality-Show „Gone Country“.
Im Jahr 2010 war SisQó ein Kandidat in der britischen Reality-Show Celebrity Big Brother 2010. Er war der fünfte Kandidat, der nach 20 Tagen rausflog.
Dru Hill veröffentlichte ihr drittes Album InDRUpendence Day im Jahr 2010 als unabhängige Veröffentlichung durch Kedar Entertainment. Die Gruppe trat zu dieser Zeit auch in der Reality-Show Keith Sweat’s Platinum House auf dem BET-Schwester-Sender Centric auf.
Im Juli 2013 trat SisQó in der Reality-Show Celebrity Wife Swap auf, in der seine Freundin mit der Ehefrau des 1990er-Popsängers Gerardo Mejía „getauscht“ wurde.
SisQó tourte auch in den 2010er Jahren weiter, sowohl als Mitglied von Dru Hill als auch als Solo-Act. Sein drittes Soloalbum, Last Dragon, wurde am 10. Februar 2015 veröffentlicht. Die Singles „A-List“ und „L.I.P.s“ wurden vor dem Album veröffentlicht, wobei letztere Platz 23 der US Adult R&B Charts erreichte und damit SisQós erste Chart-Single in den USA seit „Can I Live“ aus dem Jahr 2001 wurde.
Am Ende des Jahres 2015 behauptete SisQó, zusammen mit den anderen Mitgliedern von Dru Hill, dass ihre Plattenfirma einen Plattenvertrag verpfuscht habe, was sie Millionen gekostet habe.
Im Jahr 2016 lieferte SisQó einen Rap-Kontrapunkt in einem Duett mit der Country-Sängerin Marie Osmond in ihrem Song „Give me a Good Song“, der auf dem am 15. April 2016 erschienenen Album Music Is Medicine zu hören ist.
Im Jahr 2017 sang SisQó auf einem Remake seines „Thong Song“, das von JCY produziert wurde.
Im Jahr 2018 veröffentlichte Sisqo zusammen mit seiner kreativen Partnerin Tilesha Brown ein Weihnachtsbuch für Kinder mit dem Titel „SisQo’s Perfect Christmas“.