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Diskussion

Die Ursachen für Speicheldrüsenkrebs sind nicht geklärt. Es wurden mehrere ätiologische Faktoren vorgeschlagen, darunter ionisierende Strahlung bei allen Speicheldrüsenkrebsen 13 und eine familiäre Veranlagung für Ohrspeicheldrüsenkrebs 14. Der Nachweis von Ursache und Wirkung dieser postulierten Zusammenhänge steht jedoch noch aus, und die Ätiologie der meisten Speicheldrüsenkarzinome kann nicht bestimmt werden. Wir beobachteten bei Patienten mit einem primären Speicheldrüsentumor eine erhöhte Inzidenz von bösartigen Zweittumoren, die aus Drüsenepithelien entstanden. Es ist erwähnenswert, dass unsere Patienten keine zweiten Primärtumore in der Lunge entwickelten, was bei malignen Schleimhauterkrankungen im Kopf- und Halsbereich typisch ist 15-18. Bei 5/50 (10 %) unserer Patienten mit einem primitiven Malignom der Ohrspeicheldrüse (mit Ausnahme von Lymphomen) wurde eine positive Familienanamnese für Magenkrebs festgestellt, was in der Regel 1,5 % aller Malignome in der Allgemeinbevölkerung der westlichen Länder ausmacht 19. Dies scheint eine recht auffällige Beobachtung zu sein, die nur durch weitere Studien bestätigt werden kann, und könnte auf gemeinsame prädisponierende Faktoren für Speichel- und Magenkrebs hinweisen. In unserer Serie dürften Speichelkrebserkrankungen bei Verwandten der Patienten nicht aufgetreten sein, da Speichelkrebs insgesamt viel seltener ist als Magenkrebs, selbst bei empfänglichen Personen; andererseits wird seit langem eine familiäre Veranlagung für Magenkrebs postuliert 20 21.

Die Histologie primärer Speicheldrüsentumore ist sehr unterschiedlich. Während einerseits die benignen Histotypen nicht so zahlreich sind und die histopathologischen Fragestellungen weniger dringlich sind, ist andererseits die histologische Diagnose der malignen Läsionen ein kritischer Punkt. Die Histotypen primärer maligner Speicheldrüsen wurden klassischerweise in hochgradig und niedriggradig eingeteilt, wobei das Kriterium der klinischen Aggressivität im Vordergrund stand. Einige Histotypen (z. B. mukoepidermoidale Karzinome) können entweder hochgradig oder niedriggradig sein, während bei anderen der Grad immer derselbe ist (adenoid-zystische Karzinome gelten immer als hochgradig). In der vom Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 9 10 22-24 beschriebenen Serie machten 6 relativ häufige Histotypen mehr als 95 % der bösartigen Speicheltumoren aus. Die verbleibenden 5 % der primären Speichelmalignome lassen sich auf mindestens 10 weitere epitheliale und mehrere mesenchymale, seltene Histotypen zurückführen. In Anbetracht der insgesamt niedrigen Inzidenz von Speicheldrüsenkrebs ist jeder dieser Histotypen sehr selten und kann für den Histopathologen, dessen Erfahrung auf diesem speziellen Gebiet oft begrenzt ist, sehr schwierig zu diagnostizieren sein. Die Verteilung der verschiedenen Histotypen in der vorliegenden Serie zeigt deutliche Unterschiede in der Inzidenz im Vergleich zu den großen MSKCC-Serien sowie zu den in der Literatur veröffentlichten Daten. Diese Unterschiede können epidemiologischen Ursprungs sein, aber auch mit den Einschätzungen der verschiedenen Histopathologen zusammenhängen; mehrere Aspekte, wie die oben erwähnten Schwierigkeiten bei der Diagnose und die unerwartete Prognose der SCCs in unserer Serie, die schlechter war als die der adenoidzystischen Karzinome, haben uns zu der Hypothese veranlasst, dass die Subjektivität der histopathologischen Untersuchungen eine grundlegende Rolle spielte. Aus diesem Grund haben wir nach der Gründung des „Multidisciplinary Head and Neck Tumor Board“ in unserer Einrichtung im Jahr 2005 damit begonnen, alle unsere Proben (von Speicheldrüsen sowie von anderen Stellen im Kopf- und Halsbereich) demselben Histopathologen vorzulegen, der sich für den zu untersuchenden pathologischen Zustand interessiert und darüber hinaus durch die Mitarbeit in unserer Gruppe schnell an Erfahrung gewinnt. Eine korrekte histopathologische Diagnose ist von grundlegender Bedeutung und oft der limitierende Faktor in der klinischen Praxis, sowohl im Hinblick auf die beste Behandlung als auch auf die Bewertung der Behandlungsergebnisse.

Die Ohrspeicheldrüse ist die einzige Speicheldrüse mit intraparenchymalen Lymphknoten (5 bis 7), die metastatische Zellen ansammeln können; diese Knoten innerhalb der Drüsensubstanz sind nicht leicht zu ertasten und werden nur sichtbar, wenn sie vergrößert sind. Ihre Unterscheidung von primären Ohrspeicheldrüsentumoren durch Abtasten oder durch bildgebende Verfahren kann schwierig sein. Massen mit aggressivem Wachstum können daher sekundär sein, am häufigsten aufgrund von Knotenmetastasen von kutanen Plattenepithelkarzinomen (SCC) und Melanomen 25, oder mit hämatologischen Malignomen und insbesondere Lymphomen zusammenhängen. Lymphome der Ohrspeicheldrüse, die von diffusem Lymphgewebe innerhalb der Drüse ausgehen (extraknotenartige Lymphome), sind ebenfalls beschrieben worden, insbesondere beim Sjögren-Syndrom 26. Alle diese nicht-speicheldrüsenbedingten bösartigen Erkrankungen werden häufig chirurgisch primär behandelt, als ob sie primär speicheldrüsenbedingt wären, da es unmöglich sein kann, eine Diagnose vor dem histologischen Bericht über die chirurgische Probe zu stellen, wenn die klinische Vorgeschichte nicht eindeutig ist. Eine angemessene Anamnese ist daher von grundlegender Bedeutung, um zumindest den Verdacht zu erheben, dass es sich bei einem Ohrspeichelkarzinom um eine sekundäre Erkrankung handelt. Allerdings muss der Chirurg vor der Operation unbedingt das Risiko einer Bösartigkeit abschätzen, da dies die Prognose und vor allem das Verhalten gegenüber dem Gesichtsnerv beeinflusst, dessen Opferung bei soliden bösartigen Neoplasmen notwendig sein kann. Der Verdacht auf Bösartigkeit ändert also die Einwilligungserklärung und vermeidet die rechtlichen Kontroversen im Zusammenhang mit den so genannten histologischen Überraschungen. Unserer Meinung nach sollten histologische Überraschungen extrem selten sein: Malignität kann fast immer zumindest vermutet werden, wir erlebten nur 4 (ca. 6 %) histologische Überraschungen, ohne dass vor der Operation ein Verdacht auf Malignität bestand, in 2 dieser Fälle war die Überraschung intraoperativ, mit Schwierigkeiten bei der Dissektion des Nervs (der ohnehin erhalten wurde). Die Vermeidung von Überraschungen wird durch eine angemessene Anamnese, körperliche Untersuchung, Bildgebung und FNAB erreicht. Abgesehen von der chirurgischen Exploration bleibt die körperliche Untersuchung das wichtigste Instrument für den erfahrenen Diagnostiker: eine harte Masse mit Fixierung ist wahrscheinlich bösartig; die NCCN-Leitlinien für die Behandlung von Kopf- und Halskrebs schlagen einige Verdachtskriterien vor, wie z. B. eine Masse > 4 cm, oder aus dem tiefen Lappen 8. Der Ursprung im Tiefenlappen ist wahrscheinlich tatsächlich ein Verdachtskriterium für Malignität, die Häufigkeit von Tiefenlappenmassen ist in der hier vorgestellten Serie bei malignen (35%) Läsionen deutlich höher als bei benignen Massen (ca. 10%), was auch durch eine andere aktuelle Studie bestätigt wird 21. Bei der ersten klinischen Beobachtung einer Ohrspeicheldrüsenmasse geben Symptome und Anzeichen wie eine Beeinträchtigung der Nervenfunktion (10-20 % der bösartigen Ohrspeicheldrüsentumoren) und/oder Gesichtsschmerzen (10-15 %) Anlass zur Sorge, dass es sich um eine bösartige Erkrankung handelt 22 27. In unserer Serie war das Gesichtsdefizit praktisch genauso häufig wie die in der Literatur gemachten Angaben (19 %), während Gesichtsschmerzen deutlich seltener sind (4 %). Die Bildgebung hilft bei der Bestimmung der Dimensionen, des Ursprungsortes und der Beteiligung an benachbarten Strukturen, die bei der körperlichen Untersuchung schwer zu beurteilen sind (z. B. der Parapharyngealraum). Die Rolle der zytologischen Analyse durch FNAB in Fällen mit Verdacht auf Malignität wird immer noch diskutiert und wurde bereits von unserer Gruppe untersucht 3;4. Einige Autoren haben eingewandt, dass sie wegen ihrer geringen Sensitivität (relativ hohe Rate an falsch-negativen Befunden) die klinische Einstellung nicht verändert. Dies ist nicht ganz richtig, und unserer Meinung nach kann die FNAB oft hilfreich sein:

• wenn sie positiv ist, bestätigt sie fast den Verdacht auf Bösartigkeit (hohe Spezifität) und ermöglicht uns nicht nur die Planung des chirurgischen Eingriffs und möglicherweise eines rekonstruktiven Eingriffs am Gesichtsnerv, sondern vor allem die Einholung einer angemessen informierten Zustimmung zum Management des Gesichtsnervs;

• Wenn eine Operation nicht indiziert ist, und zwar nicht nur wegen der Eigenschaften des Patienten (schlechter Allgemeinzustand), sondern auch wegen des Tumors (disseminierte Erkrankung), kann eine Diagnose durch FNAB der Ohrspeicheldrüsenläsion wichtig sein;

• wenn der FNAB-Bericht ein Lymphom zeigt oder nahelegt, ändert sich der diagnostische und therapeutische Weg radikal, und eine Parotidektomie kann vermieden werden.

Die vorliegende Serie, die nur Patienten einschließt, die sich einer Operation unterzogen haben, ist jedoch kein geeignetes Modell für die Bewertung der Wirksamkeit der FNAB, deren nützlichste Rolle darin besteht, die Möglichkeit zu bieten, eine Operation zu vermeiden.

Was die bösartigen Erkrankungen betrifft, so wiesen in einer großen Serie des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 14 % der Patienten tastbare Knotenmetastasen auf. Außerdem wiesen 24 % der Patienten mit hochgradigen Tumoren diesen Befund auf, verglichen mit nur 2 % der Patienten mit niedriggradigen Läsionen. In der Gruppe der Patienten, deren Hals klinisch negativ war, die sich aber einer elektiven Halsdissektion unterzogen, wurde bei 49 % der hochgradigen und 7 % der niedriggradigen Tumoren ein histologisch positiver Hals festgestellt 22 28. Ausgehend von unseren Daten scheint das Problem der Halsmetastasierung weniger entscheidend zu sein: In unserer Serie führten wir eine prophylaktische Halsdissektion in 13 cN0-Fällen mit nur einem pN+ (7,7 %) durch, und wir hatten keine Behandlungsausfälle aufgrund eines regionalen Rezidivs. Die Bestrahlung des Halses in Hochrisikofällen (gemäß der obigen Definition und den NCCN-Leitlinien) scheint für die regionale Kontrolle bei den meisten Speichelkrebsen ausreichend zu sein, und bei nicht sezierten Patienten haben wir, wenn wir das Operationsbett bestrahlten, auch eine prophylaktische Bestrahlung des Halses durchgeführt.

Ergebnisse aus verschiedenen Studien bestätigen, dass die lokoregionale Kontrolle und das Überleben bei Läsionen im Stadium III/IV und hochgradigen Läsionen, die einer Operation und einer adjuvanten Strahlentherapie unterzogen werden, tendenziell besser sind als bei einer alleinigen Operation.29 30 Dies wird auch durch internationale Leitlinien bestätigt.8 Diese Beobachtung scheint insbesondere für bösartige Erkrankungen der tiefen Ohrspeicheldrüsenlappen zu gelten, da diese häufig von wenig oder gar keinem Drüsenparenchym umgeben sind; daher besteht selbst die beste chirurgische Technik in erster Linie in der Enukleation des Tumors, wobei mit hoher Wahrscheinlichkeit histologisches Restgewebe in situ zurückbleibt. Daher haben wir bei intermediären, hochgradigen oder adenoidzystischen Tumoren mit engen oder positiven Rändern, neuraler/perineuraler Invasion, Lymphknotenmetastasen, lymphatischer/vaskulärer Invasion, Erkrankungen im Stadium IV und bei Speicheldrüsenmalignomen der tiefen Lappen eine Strahlentherapie + Chemotherapie durchgeführt.

Das krankheitsspezifische Überleben sinkt über viele Jahre, insbesondere bei Patienten mit adenoidem zystischem Karzinom und malignem Mischtumor, aufgrund von Fernmetastasen, die bei etwa 20 % der malignen Erkrankungen der Ohrspeicheldrüse, vor allem bei hochgradigen, festgestellt wurden und eine schlechte Prognose voraussagen 22. Insbesondere 40% der Patienten mit adenoidem zystischem Karzinom und 26-32% mit malignen Mischtumoren wiesen dieses Merkmal auf 9 10. Bei all diesen Läsionen ist der Ort der Fernmetastasen meist die Lunge(n). In unserer Serie traten Lungenmetastasen bei 10 % der Patienten mit bösartigen Tumoren des Speichelgewebes auf, und Fernmetastasen sind eine ebenso häufige Ursache für ein Scheitern wie ein Lokalrezidiv. Fernmetastasen stellen jedoch nicht immer ein Endstadium dar und schließen daher nicht unbedingt die Behandlung der Primärerkrankung aus, insbesondere beim adenoidzystischen Karzinom. In unserer Serie sind 3 Patienten mit ihren Metastasen in situ noch am Leben, einer von ihnen, mit adenoidem zystischem Karzinom, lebt noch 2 Jahre nach der Diagnose des pulmonalen Rezidivs. Es ist erwähnenswert, dass in der vorliegenden Serie keiner der Patienten zum Zeitpunkt der Parotidektomie eine diagnostizierte Fernmetastase hatte.

Gesamt ist die Prognose für Ohrspeicheldrüsenkrebs besser als die für die submandibulären Drüsenläsionen: Für erstere wird eine 5-Jahres-Überlebensrate von 50-81 % und für letztere von 30-50 % angegeben 22. In der vorliegenden Serie betrugen die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate und die krankheitsspezifische 5-Jahres-Überlebensrate 72 % bzw. 89 % bei Patienten mit primärem Speicheldrüsenkrebs der Ohrspeicheldrüse. Mehrere frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass ein fortgeschrittenes Stadium, ein höherer histologischer Grad und eine submandibuläre Lokalisation für ein schlechteres Ergebnis prognostisch sind, und darüber hinaus wurde berichtet, dass Unterschiede in den histologischen Merkmalen den natürlichen Verlauf beeinflussen 9 14 23 31-34. In unserer Serie wurde das Grading nicht immer von Histopathologen beurteilt, und es konnte nicht nachgewiesen werden, dass sich der Histotyp signifikant auf die Prognose auswirkt, was wahrscheinlich auch auf die oben erwähnten Schwierigkeiten bei der histopathologischen Diagnose und das Fehlen eines speziellen Histopathologen in unserer Einrichtung in den untersuchten Jahren zurückzuführen ist. Die Beteiligung des VII. Nervs und positive/nahe Ränder in der histologischen Probe sind die einzigen klinischen Parameter bei der Diagnose, die mit signifikanten Unterschieden im Überleben in unserer Serie verbunden sind. Insbesondere ist die klinische Beteiligung des VII. Nervs zum Zeitpunkt der Diagnose der signifikanteste prognostische Marker (Abb. 4, p = 0,006 bei Log-Rank), was mit den meisten Daten in der Literatur übereinstimmt.35 36

Die Bedeutung positiver/naher Ränder könnte eine Ausweitung der Indikationen für die Nervenopferung nahelegen, da der Versuch, den Nerv zu erhalten, den Chirurgen manchmal dazu verleitet, mikroskopische (oder sogar makroskopische) Krankheiten zurückzulassen. Dennoch dominiert eine solche „destruktive“ Haltung mit großzügiger Resektion des Gesichtsnervs (und anderer wichtiger Strukturen) nicht mehr die chirurgische Philosophie. Stattdessen zögern viele Chirurgen aufgrund der Tatsache, dass sie sich auf die postoperative Strahlentherapie verlassen, um die histologische Erkrankung in den Griff zu bekommen, und aufgrund der Wahrscheinlichkeit von Fernmetastasen, einen funktionierenden Gesichtsnerv zu opfern, auch im Falle eines eindeutigen, schwer zu sezierenden Malignoms. Wenn wir unsere Ergebnisse eingehender analysieren, teilen wir diese Form des chirurgischen Minimalismus, die in den letzten Jahren an Zustimmung gewonnen hat. In der Tat ist die Opferung des Nervus facialis in unserer Serie mit einem ungünstigeren Überleben verbunden, wenn auch nicht von statistischer Signifikanz, denn der wichtigste prognostische Parameter in unserer Serie, die klinische Beteiligung am Nervus VII, erforderte immer die Resektion dieser Struktur, was eindeutig nicht zur Verbesserung der Prognose beitrug.

Die größten Probleme bei der Dissektion des Nervs, insbesondere in Anbetracht der gutartigen Histologie, treten derzeit bei multiknotigen Rezidiven pleomorpher Adenome auf, und zwar in der vorliegenden Serie wie auch in anderen in der Literatur 6 37 38. Tatsächlich ist die Inzidenz von dauerhaften Gesichtsfunktionsstörungen bei Rezidiven pleomorpher Adenome deutlich höher (8,3 %) als bei Operationen mit Nervenerhalt wegen Malignität (3,7 %). Unserer Meinung nach ist in diesen Fällen die beste Verteidigung für den Chirurgen eine angemessene informierte Zustimmung der Patienten, die über die konkrete Möglichkeit einer Gesichtslähmung nach einer Operation wegen einer gutartigen Erkrankung aufgeklärt werden müssen. Dieses Ereignis ist das Hauptargument für eine umfassende Operation (zumindest eine oberflächliche Parotidektomie) bei pleomorphen Adenomen. Andererseits glauben wir nicht an die Nützlichkeit einer Bestrahlung in diesen Fällen, da sie die nachfolgende Operation noch komplizierter machen kann, ohne dass aussagekräftige Daten über die klinische Wirksamkeit vorliegen.37 39.

Die meisten unserer Patienten, die wegen eines bösartigen Tumors mit positiven Rändern operiert wurden, hatten eine totale Parotidektomie mit Nervenopferung hinter sich, was also keine Lösung für das Problem der Ränder darstellt. Wenn der histopathologische Befund es zuließ, befanden sich die positiven Ränder in der Regel außerhalb der Ohrspeicheldrüse, da andere Strukturen betroffen waren, so dass wahrscheinlich eine aggressivere Haltung gegenüber extra-glandulären Strukturen gerechtfertigt ist, wobei möglicherweise häufiger auf rekonstruktive Techniken zurückgegriffen werden sollte.

Unserer Meinung nach sind klinische Nervenstörungen und eine Ausdehnung außerhalb der Ohrspeicheldrüse, die unserer Erfahrung nach oft nicht mit voluminösen Tumoren einhergehen (Abb. 5), an sich schon ein Problem.