Herpesvirus und Alzheimer
Itzhaki und Kollegen identifizierten erstmals eine Infektion des Gehirns mit HSV1 als Risikofaktor für Alzheimer. Ein hoher Anteil kognitiv gesunder älterer Menschen und Alzheimer-Patienten weist nach dem Tod HSV1-DNA im Hirngewebe auf. Die HSV1-spezifische Neutralisierungsfähigkeit von AD-Seren ist selbst bei Vorhandensein einer hohen Menge an Immunglobulin G3 (IgG3) reduziert. Da IgG3 eine Schlüsselrolle dabei spielt, der Fähigkeit von HSV1, Immunantworten zu entgehen, entgegenzuwirken, untermauern diese Daten die Hypothese einer pathogenetischen Rolle von HSV1 bei AD. Die Relevanz einer HSV1-Gehirninfektion für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit wird durch Studien an Apolipoprotein E (APOE)-ε4-transgenen Mäusen untermauert, die bei HSV1-infizierten Tieren deutliche Verhaltensänderungen und pathologische Veränderungen zeigen. Wiederholte Virusreaktivierungen lösten eine fortschreitende Anhäufung von molekularen Biomarkern der Alzheimer-Krankheit im Neokortex und Hippocampus aus und korrelierten mit zunehmenden kognitiven Defiziten, die nach sieben Reaktivierungszyklen irreversibel wurden. HSV1 beschleunigte die Amyloidbildung von Aβ42 im Vergleich zu nicht infiziertem Zellüberstand signifikant und katalysierte die Aggregation von Aβ42, einem Hauptbestandteil der Amyloid-Plaques bei AD, in vitro und in Tiermodellen. Es hat sich gezeigt, dass eine In-vitro-Infektion mit HSV1 die Verarbeitung und Verteilung von APP (Amyloid-Vorläuferprotein), dem Vorläufer des neurotoxischen Aβ, durch mehrere Mechanismen beeinflusst. Selbst das früheste Ereignis einer HSV1-Infektion, die Bindung des Virus an neuronale Membranen, erhöht nachweislich die APP-Phosphorylierung und die Aβ-Akkumulation. Während die charakteristische AD-Protein-Aggregation indirekt aus Mechanismen zu resultieren scheint, die das Eindringen und den Transport des Virus erleichtern, hemmt HSV1 auch direkt die autophagische Verarbeitung durch die Wirkung des viralen Proteins ICP34.5 (infected cell protein 34.5), indem es Beclin-1 bindet, ein entscheidendes Protein bei der Initiierung der Autophagie . Kürzlich untersuchte eine retrospektive Kohortenstudie den Zusammenhang zwischen HSV-Infektionen und Demenz sowie die Auswirkungen von Antiherpes-Medikamenten auf dieses Risiko. Die Autoren nahmen insgesamt 33 448 Personen in die Studie auf. Diese Analyse ergab eine Hazard Ratio von 2,564 für die Entwicklung einer Demenz in der HSV-infizierten Kohorte im Vergleich zur Nicht-HSV-Kohorte. Eine Risikoreduktion für die Entwicklung von Demenz bei Patienten mit HSV-Infektionen wurde bei der Behandlung mit Antiherpes-Medikamenten festgestellt (HR: 0,092). Diese Idee wird derzeit in einer Phase-II-Studie getestet, in der untersucht wird, ob die tägliche Gabe von Valacyclovir den kognitiven Verfall bei 130 Personen mit leichter Alzheimer-Krankheit, die positiv auf HSV1 oder 2 getestet wurden, verlangsamt (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03282916).
Eine neuere Studie, die Herpesviren in die Pathogenese der spät auftretenden Demenz einbezieht, hat in der Alzheimer-Forschung großes Interesse geweckt. In der Studie von Readhead und Kollegen wurde mit Hilfe einer Berechnungsstrategie festgestellt, dass die RNA-Konzentrationen von HHV6A und Humanem Herpesvirus 7 (HHV7) sowie die DNA-Menge von HHV6A in mehreren Hirnregionen von postmortalen Gewebeproben von Alzheimer-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöht waren und dass diese Erhöhung mit der Dichte von Amyloid-Plaques, neurofibrillären Knäueln und klinischen Demenzwerten korrelierte. Das relative Risiko von Genen, die die Expression von Regulatoren für die Verarbeitung von Aβ-Vorläuferproteinen modulieren, korrelierte mit der Virushäufigkeit. Es ist anzumerken, dass bei diesen Beobachtungen kein Zusammenhang mit einer HSV1-Infektion festgestellt werden konnte, einem Risikofaktor für Alzheimer, wie in einer frühen Arbeit von Itzhaki und Kollegen gezeigt wurde. Auch das Vorhandensein des Epstein-Barr-Virus (EBV) wurde nicht nachgewiesen, im Gegensatz zu den Ergebnissen von Lin und Kollegen, die DNA aus peripheren Blutleukozyten und Gehirnproben von AD-Patienten analysierten. Es wurde DNA von HSV1, EBV und HHV6, aber nicht von Cytomegalovirus (CMV) gefunden. Interessanterweise wurde HHV6 in 70 % der Gehirne von AD-Patienten und in 40 % der Gehirne von Kontrollpersonen gefunden, während HSV1 in beiden Fällen in hohen Konzentrationen vorkam. Carbone und Kollegen fanden HHV6 in 23 % der mononukleären Zellen des peripheren Blutes im Vergleich zu 4 % der Kontrollpersonen. Es ist anzumerken, dass in diesen Arbeiten nur die nested PCR zur Analyse der Proben verwendet wurde, ohne dass eine Bestätigung durch reproduzierbarere Methoden mit einem geringeren Risiko einer Verschleppungskontamination erfolgte.
Jeong und Liu fanden einige Kontroversen in den von Readhead und Kollegen erzielten Ergebnissen. Insbesondere machten sie geltend, dass die von Readhead und Kollegen angewandten quantitativen Methoden für spärliche Datensätze der analysierten Art ungeeignet seien. Sie stellten fest, dass die extrem niedrigen Expressionsniveaus von viraler RNA und DNA in den Gehirnproben ein Problem der Nachweisgrenzen darstellen, was darauf hindeutet, dass die veröffentlichte Studie keinen Zusammenhang zwischen Alzheimer und Viruslast beweist. Auch Agostini und Kollegen konnten keinen Zusammenhang zwischen der humoralen Immunantwort gegen HHV6 und Alzheimer sowie amnestischen leichten kognitiven Störungen (aMCI) feststellen. Westman und Kollegen stellten eine signifikant niedrigere HHV6-IgG-Reaktivität bei Alzheimer-Patienten im Vergleich zu nicht dementen Kontrollpersonen fest, während sich die Antikörperspiegel von HSV, Varicella-Zoster-Virus (VZV) oder CMV zwischen den Gruppen nicht unterschieden. Die Analyse der mononukleären Zellen des peripheren Blutes ergab vergleichbare HHV-6-DNA-Spiegel in PBMCs von AD-Patienten und nicht dementen Personen. Kürzlich berichtete Chorlton über eine alternative In-silico-Analyse der Ergebnisse von Readhead und Kollegen. Der Autor zeigte, dass das von Readhead und Kollegen verwendete modifizierte ViromeScan wahrscheinlich die Anzahl der viralen Lesevorgänge stark überschätzt und in den meisten Fällen (28 von 30 Proben mit der höchsten Anzahl viraler Lesevorgänge) virale Lesevorgänge identifiziert, obwohl wahrscheinlich keine vorhanden sind. Simulationen haben gezeigt, dass diese alternative Methode empfindlich und die Methode von Readhead und Kollegen sehr unspezifisch ist.
Kürzlich haben Allnutt und Kollegen RNA-Sequenzierungsdaten für die Suche nach viralen Transkripten verwendet. Dazu nutzten sie Daten aus zwei verschiedenen Sammlungen: eine bestand aus 301 postmortalen Gehirnproben aus der Mount Sinai Brain Bank und die zweite aus 600 Gehirnproben aus der Religious Orders Study und dem Rush Memory and Aging Project. Beide Sammlungen enthielten Gehirne sowohl von Alzheimer-Patienten als auch von gesunden Kontrollpersonen. Mit Hilfe des PathSeq-Algorithmus, der große Mengen menschlicher Sequenzierungsdaten durchforstet und mikrobielle Sequenzen, darunter 118 Viren, herausfiltert, konnten sie keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Menge an HHV6A- oder HHV6B-RNA zwischen erkrankten und gesunden Gehirnen in beiden Kohorten feststellen. So wurde in der Gruppe der Ordensleute HHV6A nur in einem von 173 Gehirnen mit bestätigter Alzheimer-Krankheit und in einem von 158 altersgleichen Kontrollgehirnen nachgewiesen. Auch bei der Suche nach anderen Viren, darunter EBV und mehrere andere Herpesviren, wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den erkrankten Gehirnen und den Kontrollen festgestellt. Die Ergebnisse wurden auch bestätigt, als 708 gesunde oder kranke Gehirnproben auf HHV6A- oder HHV6B-Virus-DNA untersucht wurden, aus denen sie extrahiert worden waren. Sie fanden keinen signifikanten Unterschied zwischen den AD-Proben und den Kontrollen.