Homocystein ist ein chemischer Stoff im Blut. Sie entsteht, wenn die Aminosäure Methionin, die ein Baustein der Proteine in unserer Nahrung und in unserem Körper ist, auf natürliche Weise abgebaut (d. h. verstoffwechselt) und mit dem Urin ausgeschieden wird (Abbildung). Während dieses Abbauprozesses kann Homocystein von unserem Körper recycelt und für den Aufbau anderer Proteine wiederverwendet werden. Für dieses Recycling benötigen wir die Vitamine B12, B6 und Folat. Bei einem Mangel an Vitamin B12, B6 oder Folat kann Homocystein nicht effizient recycelt werden und sammelt sich daher im Blut an. Für eine möglichst effiziente Verwertung ist außerdem das Enzym Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) erforderlich. Vererbte Mutationen im Gen für das MTHFR-Enzym können dazu führen, dass das Enzym nicht optimal aktiv ist, was wiederum zu erhöhten Homocysteinspiegeln führen kann. Leichte bis mäßige Homocysteinerhöhungen sind üblich; extrem hohe Homocysteinerhöhungen sind selten.
- Hintergrund
- Homocystein
- Wie wird Homocystein gemessen? Was ist ein normaler Wert?
- Was sind die Risiken für jemanden mit erhöhten Homocysteinspiegeln?
- Wie verursacht erhöhtes Homocystein Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Gerinnsel in den Venen?
- Kann der Homocysteinspiegel gesenkt werden? Wenn ja, wie?
- Wer sollte seinen Homocysteinspiegel testen lassen?
- Sollte ich behandelt werden, wenn ich einen erhöhten Homocysteinspiegel habe?
- MTHFR-Mutationen
- Hintergrund
- Wie häufig sind MTHFR-Mutationen?
- Folgen einer MTHFR-Mutation
- Wer sollte auf MTHFR-Mutationen getestet werden?
- Wenn ich eine MTHFR-Mutation habe, sollte ich behandelt werden?
- Häufig gestellte Fragen
- Danksagungen
- Bekanntgaben
- Fußnoten
Hintergrund
Personen mit einer seltenen genetischen Erkrankung namens Homocystinurie haben ein defektes Enzym, das dazu führt, dass sich Homocystein in hohen Mengen im Blut ansammelt. Die Störung wurde erstmals 1962 beschrieben. Menschen mit Homocystinurie entwickeln im Teenageralter und in den Zwanzigern schwere kardiovaskuläre (das Herz und die Blutgefäße betreffende) Erkrankungen sowie eine Reihe von Skelett- und neurologischen Entwicklungsstörungen und Augenprobleme. Dies führte zu der Entdeckung, dass ein erhöhter Homocysteinspiegel ein Risikofaktor für die Bildung von Blutgerinnseln in den Arterien und Venen und für Atherosklerose (Arterienverkalkung) ist. Viele Menschen in der Allgemeinbevölkerung haben leicht oder mäßig erhöhte Homocysteinwerte, die als Homocysteinämie bezeichnet werden. Dies kann auf vererbte Mutationen im MTHFR-Gen zurückzuführen sein; solche Mutationen sind sehr häufig. Es gibt auch andere Ursachen für erhöhte Werte (Tabelle 1). In den letzten 20 Jahren wurden zahlreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, die den Zusammenhang zwischen leicht bis mäßig erhöhten Homocysteinwerten und MTHFR-Mutationen sowie dem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Blutgerinnsel untersuchten.
Tabelle 1. Ursachen für erhöhtes Homocystein
– Ernährungsbedingter Mangel an Folsäure, Vitamin B6 und Vitamin B12
– Genetische Anomalien, einschließlich CBS- und MTHFR-Mutationen
– Niedrige Schilddrüsenhormonspiegel (Hypothyreose)
– Nierenversagen
– Chronische Zustände und Krankheiten (wie Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Rauchen, Bewegungsmangel, hoher Cholesterinspiegel)
– Medikamente (wie Atorvastatin, Fenofibrat, Methotrexat und Nikotinsäure)
– Unbekannt
Homocystein
Wie wird Homocystein gemessen? Was ist ein normaler Wert?
Homocystein wird durch einen Bluttest gemessen. In der Regel ist es nicht erforderlich, dass eine Person für die Blutabnahme nüchtern ist. Es gibt leicht unterschiedliche Klassifizierungen dafür, was als erhöhter Homocysteinspiegel gilt, da die normalen und anormalen Werte von den einzelnen Labors festgelegt werden. Normalerweise gilt ein Wert <15 µmol/L als normal; manchmal wird die obere Grenze des Normalwerts mit 14, manchmal mit 13 µmol/L angegeben. Ein Wert zwischen 15 und 30 µmol/L gilt als leicht erhöht, zwischen 30 und 60 µmol/L als mäßig erhöht und >60 µmol/L als stark erhöht. Erhöhte Werte sind häufig: Bis zu 5 % bis 7 % der Allgemeinbevölkerung haben einen leicht erhöhten Homocysteinspiegel. Personen mit der seltenen Homocystinurie haben typischerweise Werte von >100 µmol/L.
Was sind die Risiken für jemanden mit erhöhten Homocysteinspiegeln?
a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Erhöhte Homocysteinspiegel sind mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden (siehe Tabelle 2). Je höher der Spiegel, desto höher das Risiko. Herz-Kreislauf-Erkrankungen können zu Erkrankungen der Herzkranzgefäße, Herzinfarkten und Schlaganfällen führen. Die Daten zeigen jedoch, dass das Risiko nur geringfügig erhöht ist; im Jahr 2010 gab die American Heart Association eine Erklärung ab, dass sie hohe Homocysteinspiegel im Blut nicht als Hauptrisikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen betrachtet.1
b. Gerinnsel in Venen. Erhöhte Homocysteinspiegel sind mit einem erhöhten Risiko für Blutgerinnsel in den Venen verbunden. Gerinnsel in den Venen können in den Extremitäten, vor allem in den Beinen, auftreten und werden als tiefe Venenthrombose (DVT) bezeichnet; sie können auch in der Lunge auftreten und werden als Lungenembolie (PE) bezeichnet. Je höher der Homocysteinspiegel ist, desto höher ist das Risiko. Allerdings ist (1) das Risiko für TVT und PE insgesamt nur geringfügig erhöht, und (2) obwohl ein erhöhter Homocysteinspiegel ein Risikofaktor für eine erste TVT oder PE ist, sagt er kein höheres Risiko für ein erneutes Gerinnsel voraus, sobald ein Patient keine Blutverdünner mehr einnimmt. Daher hat die Feststellung eines erhöhten Homocysteins keinen Einfluss auf die Dauer der Behandlung eines Patienten mit Blutverdünnern.
c. Schwangerschaftskomplikationen. Erhöhte Homocysteinspiegel wurden häufiger bei Frauen mit bestimmten Schwangerschaftskomplikationen beobachtet, darunter Präeklampsie (gefährlich erhöhter Blutdruck in der Schwangerschaft), Plazentaablösung (bei der sich die Plazenta von der Gebärmutter löst) und wiederholter Schwangerschaftsverlust. Es hat jedoch den Anschein, dass ein erhöhter Homocysteinspiegel eher eine Folge dieser Komplikationen als deren Ursache sein kann. Erhöhte Homocysteinwerte werden häufiger bei Frauen beobachtet, die ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt (eine Anomalie der fötalen Wirbelsäule oder des Gehirns) haben. Zu den Neuralrohrdefekten gehören Spina bifida (eine Öffnung in der fötalen Wirbelsäule) und Anenzephalie (ein schwerer Geburtsfehler, bei dem sich das Gehirn und der Schädel nicht richtig ausbilden). Etwa 20 % der Frauen, die ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt zur Welt bringen, haben einen gestörten Homocystein-Stoffwechsel. Es wird empfohlen, dass alle Frauen im gebärfähigen Alter ein Multivitaminpräparat mit 0,4 mg Folsäure pro Tag einnehmen, um das Risiko von Neuralrohrdefekten bei ihren Kindern zu verringern. Diese Empfehlung ist unabhängig vom Homocysteinspiegel einer Person. Eine höhere Dosierung von Folsäure, in der Regel 4 mg, kann empfohlen werden, wenn die Frau bereits ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt hatte.
d. Andere. Homocystein wurde als Risikofaktor für mehrere andere Krankheiten untersucht, darunter Autismus, kognitive Beeinträchtigung oder Demenz, Depression, Down-Syndrom, Osteoporose, Bewegungsstörungen, Migräne, Multiple Sklerose und polyzystisches Ovarsyndrom. Gegenwärtig wird die Untersuchung auf Homocystein in diesem Zusammenhang als experimentell betrachtet.
Tabelle 2. Risiken, die mit erhöhten Homocysteinspiegeln in Verbindung gebracht wurden
– Koronare Herzkrankheit (Atherosklerose)
– Herzinfarkt
– Schlaganfall
– Periphere arterielle Verschlusskrankheit
– Venenthrombose
Tiefe Venenthrombose (DVT)
-Lungenembolie (PE)
– Ein Kind mit einem Neuralrohrdefekt (z.B., Spina bifida)
– Schwangerschaftskomplikationen (Präeklampsie, Plazentaabbruch, Schwangerschaftsverlust)
– Die Rolle von Homocystein wurde bei vielen anderen Krankheiten untersucht (siehe Text)
Wie verursacht erhöhtes Homocystein Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Gerinnsel in den Venen?
Es ist nicht klar, ob erhöhtes Homocystein die Blutgerinnung begünstigt oder ob es nur ein Marker für ein erhöhtes Gerinnungsrisiko ist. Die Beobachtung, dass der Homocysteinspiegel durch Vitamin B6, Vitamin B12 und Folsäure wirksam gesenkt werden kann, eine solche Senkung jedoch nicht zu einem Rückgang von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Venenerkrankungen (TVT und PE) führt, lässt vermuten, dass Homocystein lediglich ein Marker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko ist und nicht die Ursache dafür. Dementsprechend stellte die American Heart Association 2010 fest, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen Homocysteinspiegeln und Atherosklerose (Arterienverkalkung) nicht erwiesen ist.1
Kann der Homocysteinspiegel gesenkt werden? Wenn ja, wie?
Ja, er kann gesenkt werden. Folsäure (auch als Folat bezeichnet), Vitamin B6 und Vitamin B12 können den Homocysteinspiegel im Blut senken. Eine gute Quelle für Folsäure sind Obst und Gemüse (vor allem grünes Blattgemüse), aber auch angereichertes Brot und Getreide, Linsen, Kichererbsen, Spargel, Spinat und die meisten Bohnen. Die tägliche Einnahme von Tabletten, die Folsäure, Vitamin B6, Vitamin B12 oder eine Kombination dieser 3 Stoffe enthalten, kann den Homocysteinspiegel senken.
Wer sollte seinen Homocysteinspiegel testen lassen?
Die einzige Personengruppe, bei der ein Test indiziert erscheint, sind junge Menschen im Alter von <20 oder 30 Jahren, die einen ungeklärten Herzinfarkt, Schlaganfall, eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie erlitten haben und auf die seltene Homocystinurie untersucht werden, insbesondere wenn zusätzliche körperliche Auffälligkeiten vorliegen, die auf eine Homocystinurie hindeuten.
Aktuelle Belege deuten nicht auf einen Nutzen eines Tests des Homocysteinspiegels bei anderen Gruppen hin. Sowohl die US Preventive Services Task Force als auch die American Academy of Family Physicians sind zu dem Schluss gekommen, dass es keine ausreichenden Belege dafür gibt, asymptomatische Erwachsene ohne Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit zu untersuchen, um koronare Herzkrankheiten zu verhindern.2,3 Darüber hinaus ist ein Test auch bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder nach Herzinfarkten oder Schlaganfällen nicht von Vorteil, da die Senkung des Homocysteinspiegels das Risiko für künftige wiederkehrende Ereignisse nicht verändert. Expertenorganisationen wie die Thrombosis Interest Group of Canada haben erklärt, dass „zum gegenwärtigen Zeitpunkt ein Test auf Hyperhomocysteinämie bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder venösen Thromboembolien (TVT und PE) nicht empfohlen wird. Eine Untersuchung auf MTHFR-Mutationen wird nicht empfohlen. Diese Tests sollten nicht Teil eines Thrombophilie-Screening-Panels sein. „4
Sollte ich behandelt werden, wenn ich einen erhöhten Homocysteinspiegel habe?
Nein. Obwohl die tägliche Einnahme eines Nahrungsergänzungsmittels mit Folsäure, Vitamin B6 oder Vitamin B12 den Homocysteinspiegel im Blut wirksam senken kann, führt eine solche Senkung nicht zu einem geringeren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, TVT oder PE. Daher wird eine solche Ergänzung mit Folsäure, Vitamin B6 oder Vitamin B12 zur Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen derzeit nicht empfohlen. Ebenso wird die Behandlung von Patienten mit erhöhtem Homocystein und kardiovaskulären Erkrankungen oder TVT oder PE nicht empfohlen.
MTHFR-Mutationen
Hintergrund
Einige Menschen entwickeln einen erhöhten Homocysteinspiegel, zum Teil aufgrund einer genetischen Veranlagung. Menschen mit milderen Erhöhungen des Homocysteinspiegels können eine Mutation in einem Gen namens MTHFR haben (Abbildung). Das MTHFR-Gen produziert normalerweise ein Enzym, das zur Regulierung des Homocysteinspiegels im Körper beiträgt. Wir alle haben 2 MTHFR-Gene, jeweils eines von jedem Elternteil geerbt. Manche Menschen haben eine Genmutation in einem oder beiden MTHFR-Genen. Menschen mit einer Mutation in einem MTHFR-Gen werden als heterozygot bezeichnet; wenn Mutationen in beiden Genen vorhanden sind, wird die Person als homozygot oder compound heterozygot für die Mutation(en) bezeichnet.
Wie häufig sind MTHFR-Mutationen?
Die häufigste MTHFR-Mutation ist die MTHFR C677T-Mutation. Die Mutation ist in bestimmten ethnischen und geografischen Populationen extrem häufig. In den Vereinigten Staaten sind ≈20 % bis 40 % der weißen und hispanischen Personen heterozygot für MTHFR C677T. Bei Schwarzen ist die Mutation weniger verbreitet (1 %-2 %). In Nordamerika, Europa und Australien haben ≈8 % bis 20 % der Bevölkerung 2 MTHFR C677T-Mutationen, d. h. sie sind homozygot. Bei Menschen, die heterozygot für eine MTHFR-C677T-Mutation sind, ist die Funktion des Enzyms reduziert – auf 65 % des Normalwerts. Bei Menschen, die homozygot für MTHFR C677T sind, beträgt die Enzymfunktion nur 30 % des Normalwerts.
Eine weitere Mutation namens MTHFR A1298C findet sich bei 7 % bis 12 % der nordamerikanischen, europäischen und australischen Bevölkerung und ist weniger häufig bei Hispanics (4 %-5 %), Chinesen (1 %-4 %) und Asiaten (1 %-4 %). Eine Homozygotie für MTHFR A1298C führt zu 60% der normalen Enzymfunktion. Menschen können auch 1 abnormales MTHFR C677T-Gen plus 1 abnormales MTHFR A1298C-Gen haben; dies wird als doppelt heterozygot bezeichnet. Dies wird als doppelte Heterozygotie bezeichnet. Eine verminderte Enzymfunktion kann ebenfalls auftreten.
Folgen einer MTHFR-Mutation
a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, TVT und PE, Schwangerschaftskomplikationen. Eine reduzierte MTHFR-Enzymfunktion kann zwar zu erhöhten Homocysteinwerten führen, muss es aber nicht; viele Menschen haben normale Homocysteinwerte, insbesondere in Ländern wie den Vereinigten Staaten, in denen die Nahrung mit Folsäure angereichert ist. Die MTHFR-Mutationen allein, d. h. ohne erhöhte Homocysteinwerte, sind in Ländern, in denen die Nahrung mit Folsäure angereichert ist, kein Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder TVT und PE. Sie sind keine Gerinnungsstörungen (Thrombophilie). Sie führen nicht zu Schwangerschaftskomplikationen wie Schwangerschaftsverlust, Präeklampsie und Plazentaablösung und werden auch nicht damit in Verbindung gebracht.
b. Andere Erkrankungen. In den letzten 15 Jahren wurden in einer Reihe von Studien MTHFR-Mutationen und das Risiko für verschiedene Erkrankungen untersucht. Zum Zeitpunkt der Abfassung dieses Artikels waren 615 Erkrankungen untersucht worden, wobei sich die meisten Arbeiten auf den Homocysteinspiegel, Thrombose und das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, das Krebsrisiko, Neuralrohrdefekte, Schwangerschaftskomplikationen und psychiatrische Erkrankungen bezogen. Bislang sind die Studien widersprüchlich: Einige zeigen, dass MTHFR-Mutationen mit diesen zusätzlichen Erkrankungen in Zusammenhang stehen, während andere keinen Zusammenhang erkennen lassen. Oft sind die Ergebnisse von der ethnischen Zugehörigkeit und der geografischen Lage der untersuchten Population abhängig, was darauf hindeutet, dass die Auswirkungen durch andere genetische oder umweltbedingte Faktoren beeinflusst werden können.
Wer sollte auf MTHFR-Mutationen getestet werden?
Es gibt keine Indikation für MTHFR-Mutationstests in der klinischen Routinepraxis bei irgendeiner Patientengruppe. Im Jahr 2013 empfahl das American College of Medical Genetics, dass MTHFR-Gentests nicht als Teil der klinischen Bewertung des Risikos von Blutgerinnseln oder wiederholtem Schwangerschaftsverlust angeordnet werden sollten.5 Sie empfahlen 0,4 mg Folsäure pro Tag für alle Frauen im gebärfähigen Alter, unabhängig vom MTHFR-Status, um das Risiko von Neuralrohrdefekten zu verringern. Auch das American College of Obstetricians and Gynecologists empfahl 2013, Frauen nicht auf Homocystein oder MTHFR zu untersuchen, „weil es keinen Zusammenhang zwischen dem MTHFR-C677T-Polymorphismus und negativen Schwangerschaftsfolgen, einschließlich eines erhöhten Risikos für TVT und PE, gibt. „6
Wenn ich eine MTHFR-Mutation habe, sollte ich behandelt werden?
Nein. Patienten mit Thrombose oder Lungenembolie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Schwangerschaftskomplikationen, die im Widerspruch zu bestehenden fachlichen und evidenzbasierten Leitlinien auf MTHFR-Mutationen getestet wurden und bei denen eine oder zwei dieser Mutationen festgestellt wurden, sollten genauso behandelt werden wie Patienten, die diese Mutationen nicht haben. Das Vorhandensein von MTHFR-Mutationen erfordert keine besondere Behandlung, wie z. B. eine Supplementierung mit Folsäure, Vitamin B6 oder Vitamin B12, und es ergeben sich keine zusätzlichen Bedenken.
Häufig gestellte Fragen
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„Ich hatte eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie – sollte ich auf Homocystein oder MTHFR getestet werden?“ Nein. Erhöhte Homocysteinwerte sind zwar ein Marker für ein erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombosen und Lungenembolien, aber die Feststellung erhöhter Werte hat keinen Einfluss auf die Behandlung. MTHFR-Mutationen sind keine Gerinnungsstörungen (Thrombophilien).
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„Ich hatte eine tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie, und mein Arzt hat mich getestet und festgestellt, dass mein Homocysteinspiegel erhöht ist. Sollte ich Folsäure, Vitamin B6 und B12 oder eine Kombination aus diesen drei Stoffen einnehmen?“ Nein. Die Einnahme solcher Präparate senkt zwar effektiv das Homocystein, aber nicht das Risiko wiederkehrender Gerinnsel.
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„Ich wurde getestet und habe eine MTHFR-Mutation. Was nun?“ Die Feststellung einer MTHFR-Mutation hat keine klinischen Auswirkungen für den Patienten. Sie erklärt nicht, warum die Person ein Blutgerinnsel oder Schwangerschaftskomplikationen entwickelt hat, und hat keinen Einfluss auf die Behandlung. MTHFR-Mutationen sind keine Blutgerinnungsstörung (Thrombophilie), und der Test sollte nicht in Thrombophilie-Testpanels aufgenommen werden.
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„Bei mir wurde eine MTHFR-Mutation festgestellt. Sollten meine Familienmitglieder auch darauf getestet werden?“ Nein. Die Feststellung einer Mutation bei Familienmitgliedern würde keine nachteiligen medizinischen Folgen (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, TVT, PE) vorhersagen und würde/sollte die Behandlung nicht ändern.
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„Ich hatte ungeklärte Schwangerschaftsverluste und bei mir wurde ein erhöhtes Homocystein festgestellt? Sollte ich bei einer zukünftigen Schwangerschaft irgendetwas anders machen?“ Nein. Jede Frau sollte unabhängig von ihrem Homocysteinspiegel und ihrem MTHFR-Status während der Schwangerschaft Folsäure einnehmen (in pränatalen Vitamintabletten enthalten).
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„Ich hatte ungeklärte Schwangerschaftsverluste, Präeklampsie oder eine Plazentaablösung und bei mir wurde eine MTHFR-Mutation festgestellt. Was bedeutet das für eine zukünftige Schwangerschaft?“ Es hat keine Bedeutung. Wie jede andere Frau sollte die Frau mit MTHFR-Mutationen während der gesamten Schwangerschaft täglich eine pränatale Vitamintablette mit Folsäure (0,4 mg) einnehmen.
Danksagungen
Wir danken Beth Waldron, Chapel Hill, NC, Mitbegründerin von Clot Connect (www.clotconnect.org) für die kritische Diskussion.
Bekanntgaben
Keine.
Fußnoten
Die in dieser Circulation Cardiology Patient Page enthaltenen Informationen sind kein Ersatz für medizinische Beratung, und die American Heart Association empfiehlt, Ihren Arzt oder medizinisches Fachpersonal zu konsultieren.
- 1. Greenland P, Alpert JS, Beller GA, et al. American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk on asymptomatic adults.Circulation2010; 122:e584-e636. von http://circ.ahajournals.org/content/122/25/2748.full.pdf. Accessed June 17, 2015.Google Scholar
- 2. US Preventive Services Task Force (USPSTF). Verwendung nicht-traditioneller Risikofaktoren bei koronarer Herzkrankheit zur Risikobewertung. Recommendations. Rockville, MD: USPSTF; 2009.Google Scholar
- 3. American Academy of Family Physicians (AAFP). Zusammenfassung der Empfehlungen für klinische Präventionsdienste.Leawood, KS: American Academy of Family Physicians; 2012. http://www.aafp.org/dam/AAFP/documents/patient_care/clinical_recommendations/October2012SCPS.pdf. Accessed June 17, 2015.Google Scholar
- 4. Thrombosis Interest Group of Canada. Thrombophilie: Homocysteinämie und Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase.http://thrombosiscanada.ca/?page_id=18#. Accessed June 17, 2015.Google Scholar
- 5. Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV.ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing.Genet Med. 2013; 15:153-156.CrossrefMedlineGoogle Scholar
- 6. ACOG Practice Bulletin No. 138: Inherited thrombophilias in pregnancy.Obstet Gynecol2013, 122:706-717.CrossrefMedlineGoogle Scholar