PATOLOGIA
Homeobox-Gene: eine molekulare Verbindung zwischen Entwicklung und Krebs
Gene homeobox: uma relação molecular entre o desenvolvimento e o câncer
Fabio Daumas NunesI; Fernanda Campos Souza de AlmeidaII; Renata TucciIII; Suzana Cantanhede Orsini Machado de SousaIV
IPhD, Assistenzprofessorin
IZahnärztin, Praktikantin
IIIDoktorandin
IVPhD, Assistenzprofessorin Abteilung für orale Pathologie, Fakultät für Zahnmedizin, Universität von São Paulo.
ABSTRACT
Homeobox-Gene sind regulatorische Gene, die Kernproteine kodieren, die als Transkriptionsfaktoren fungieren und Aspekte der Morphogenese und Zelldifferenzierung während der normalen Embryonalentwicklung verschiedener Tiere regulieren. Die Homöobox-Gene der Wirbeltiere lassen sich in zwei Unterfamilien unterteilen: die geclusterten oder HOX-Gene und die nicht geclusterten oder divergenten Homöobox-Gene. In den letzten Jahrzehnten wurden mehrere Homeobox-Gene, geclusterte und nicht geclusterte, in normalem Gewebe, in bösartigen Zellen und bei verschiedenen Krankheiten und Stoffwechselveränderungen identifiziert. Homeobox-Gene sind sowohl an der normalen Zahnentwicklung als auch an der familiären Zahn-Agenesie beteiligt. Normale Entwicklung und Krebs haben viele Gemeinsamkeiten, da bei beiden Prozessen ein Wechsel zwischen Zellproliferation und -differenzierung stattfindet. In der Literatur häufen sich die Hinweise, dass Homeobox-Gene eine wichtige Rolle bei der Onkogenese spielen. Viele Krebsarten weisen eine Expression von Homeobox-Genen oder Veränderungen in diesen Genen auf. Dazu gehören u. a. Leukämien, Dickdarm-, Haut-, Prostata-, Brust- und Eierstockkrebs. Diese Übersicht soll den Lesern einige der Funktionen der Homeobox-Familie in normalen Geweben und insbesondere bei Krebs vorstellen.
Deskriptoren: Gene, homeobox; Neoplasmen; Wachstum & Entwicklung.
ZUSAMMENFASSUNG
Homeobox-Gene sind regulatorische Gene, die Kernproteine kodieren, die als Transkriptionsfaktoren wirken und verschiedene Aspekte der Morphogenese und Zelldifferenzierung während der normalen Embryonalentwicklung verschiedener Tiere regulieren. Die Homöobox-Gene der Wirbeltiere lassen sich in zwei Familien unterteilen: die geclusterten (HOX) und die nicht geclusterten (divergenten). In den letzten Jahrzehnten wurden mehrere Homeobox-Gene, geclustert und nicht geclustert, in normalen Geweben, in bösartigen Zellen und bei verschiedenen Krankheiten und Stoffwechselzuständen identifiziert. Homeobox-Gene sind zum Beispiel an der normalen Zahnentwicklung und an der familiär bedingten Zahn-Agenesie beteiligt. Normale Entwicklung und Krebs haben viel gemeinsam, da beide mit Zellproliferation und -differenzierung zu tun haben. In der Literatur finden sich immer mehr Arbeiten, die Homeobox-Gene mit der Onkogenese in Verbindung bringen. Viele Krebsarten weisen eine Expression oder Veränderung von Homeobox-Genen auf. Dazu gehören u. a. Leukämie, Dickdarm-, Haut-, Prostata-, Brust- und Eierstockkrebs. Diese Übersichtsarbeit soll den Lesern einige der Funktionen der Homeobox-Familie in normalen Geweben und insbesondere bei Krebs näher bringen.
Deskriptoren: Homeobox-Gene; Neoplasmen; Wachstum & Entwicklung.
EINFÜHRUNG
Homeobox-Gene sind Hauptgene der Entwicklungskontrolle, die an der Spitze der genetischen Hierarchie stehen und Aspekte der Morphogenese und Zelldifferenzierung bei Tieren regulieren24. Diese Gene wurden zuerst in der Fruchtfliege Drosophila22 entdeckt und als Gene identifiziert, deren Mutationen die Umwandlung von Körpersegmenten, auch bekannt als homöotische Transformation, verursachen. Dieses Phänomen besteht in der Umwandlung eines Körperteils in einen anderen, z. B. eine Fliege mit vier statt zwei Flügeln.
Die Familie der Homeobox-Gene kodiert für regulatorische Proteine, die grundlegende Entwicklungsprozesse in verschiedenen Geweben steuern, darunter auch in orofazialen Geweben33. Sie enthalten eine gemeinsame 180-Nukleotid-Sequenz (Homeobox), die für spezifische Kernproteine (Homöoproteine) kodiert, die als Transkriptionsfaktoren wirken. Die Homeobox-Sequenz kodiert für eine 60-Aminosäuren-Domäne, die Homeodomäne, die für die DNA-Bindung verantwortlich ist8,11,32. Strukturanalysen haben gezeigt, dass die Homeodomäne aus einem Helix-Turn-Helix-Motiv besteht, das die DNA bindet, indem die Erkennungshelix in die Hauptrille der DNA und ihr aminoterminaler Arm in die benachbarte Nebenrille eingefügt wird13. Die Spezifität dieser Bindung ermöglicht es den Homeoproteinen, die Expression von Batterien nachgeschalteter Zielgene zu aktivieren oder zu unterdrücken21. Homeoboxen werden auch von einigen Proteinen reguliert, z. B. von den Signalproteinen Sonic Hedgehog (SHH), Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) und Knochenmorphogenetisches Protein (BMP). Es wurde gezeigt, dass die Homeobox in allen Metazoa, von Schwämmen bis hin zu Wirbeltieren und auch in Pflanzen und Pilzen vorkommt6.
Diese Übersichtsarbeit soll den Lesern einige Funktionen der Homeobox-Familie in normalen Geweben und insbesondere in der Krebsentwicklung vorstellen, die in naher Zukunft von wertvollem klinischem Interesse sein könnten.
HOMEOBOX-GENE IN DER ENTWICKLUNG
Die Familie der Homöobox-Gene der Wirbeltiere kann in zwei Unterfamilien unterteilt werden: a) die geclusterten Homöobox-Gene, bekannt als HOX-Gene oder Klasse I, und b) die nicht geclusterten oder divergenten Homöobox-Gene.
Die HOX-Familie spielt eine grundlegende Rolle bei der Morphogenese von Wirbeltierembryozellen und liefert regionale Informationen entlang der Hauptkörperachse11,24. Diese Familie ist strukturell und funktionell homolog zum homöotischen Komplex (HOM-C) von Drosophila. Bei Mäusen (HOX-Gene) und Menschen (HOX-Gene) gibt es mindestens 39 Gene, die in vier genomischen Clustern von etwa 100 kb Länge, den sogenannten HOX-Loci, angeordnet sind. Jeder Cluster befindet sich auf einem anderen Chromosom (HOX-A, HOX-B, HOX-C und HOX-D, jeweils auf 7p, 17p, 12p und 2p) und umfasst 9 bis 11 Gene, die in einer homologen Sequenzorganisation angeordnet sind (Abbildung 1)7,8. HOX-Gene spielen Berichten zufolge eine Rolle bei der Angiogenese und der Wundheilung36, bei den Funktionen des weiblichen Fortpflanzungstrakts35 und bei Lungenhochdruck und Emphysem14. Mutationen in HOX-Genen können auch bei menschlichen Fehlbildungen eine Rolle spielen, z. B. HOXA13 für das Hand-Fuß-Genital-Syndrom15, HOXB1 für das Mowat-Wilson-Syndrom39 und das Duanes Retraktionssyndrom (DRS) für den HOXD-Cluster1. Außerdem berichteten Ingram et al.16 (2000) über Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen HOXA1, HOXB1 und Geschlecht bei der Anfälligkeit für Autismus-Spektrum-Störungen.
Bei den nicht geclusterten Genen handelt es sich um eine große Anzahl von Genen, die über das gesamte Genom verstreut sind, die jedoch auf der Grundlage ihrer Homologien und funktionellen Ähnlichkeiten in verschiedenen Familien organisiert werden können. Zu diesen Familien gehören unter anderem die Homeobox-Gene paired (PAX), orthodenticle (OTX), muscle segment (MSX), distalless (DLX), caudal (CDX) und empty spiracles (EMX)24.
In den letzten Jahrzehnten wurden mehrere Homeobox-Gene, geclustert und nicht geclustert, in normalem Gewebe, in bösartigen Zellen und bei verschiedenen Krankheiten und Stoffwechselveränderungen identifiziert7. PAX-Gene sind die Homeobox-Familie mit den stärksten Verbindungen zu menschlichen Krankheiten. PAX2 wurde mit Brustkrebs34, Nierenhypoplasie und Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht26; PAX3 spielt eine Rolle bei Rhabdomyosarkomen2 und Melanomen31; PAX5 bestimmt die Identität von B-Zellen28. MSX-Homeobox-Gene sind an der normalen Zahnentwicklung und an der familiären Zahn-Agenesie beteiligt9.
HOMEOBOX UND KREBS
Mundkrebs ist die fünfthäufigste bzw. siebthäufigste Krebserkrankung bei Männern und Frauen in der Allgemeinbevölkerung. Etwa die Hälfte der erkrankten Patienten stirbt innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose38. Plattenepithelkarzinome machen 96 % aller oralen Krebserkrankungen aus. In den letzten zehn Jahren wurden große Fortschritte bei der Beschreibung der molekularen Veränderungen erzielt, die zu einer onkogenen Transformation führen11. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass Alkohol- und Tabakkonsum wichtige Faktoren für die Entstehung von Mundkrebs sind19,38. Es wurde eine genetische Prädisposition vermutet, da die Mehrheit der Bevölkerung, die den genannten Risikofaktoren ausgesetzt ist, nicht an Mundkrebs erkrankt. Außerdem treten sporadische Fälle von Mundkrebs bei jungen Erwachsenen auf, die keine identifizierbaren Karzinogene konsumieren, und es gibt Berichte über eine familiäre Vorbelastung23. Heute werden viele genetische Ereignisse, die durch Chromosomenveränderungen oder Mutationen verursacht werden, für die Entstehung von Mundhöhlentumoren verantwortlich gemacht38. Die entwicklungsregulierenden Gene4,11 sind eine wichtige Gruppe von Genen, die an der Karzinogenese beteiligt sind. Diese Gene wurden nie mit Mundkrebs in Verbindung gebracht. Kürzlich konnten wir zeigen, dass vier verschiedene Plattenepithelkarzinom-Zelllinien HOX-Gene anders exprimieren als Kontrollzellen und -gewebe27.
Krebs und normale Entwicklung haben viel gemeinsam, da beide Prozesse einen Wechsel zwischen Zellproliferation und -differenzierung beinhalten4. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass eine falsche Regulierung von Entwicklungsgenen zu Krebs führen kann. Es gibt jedoch noch viel zu lernen über das Zusammenspiel zwischen Entwicklung, Zellzyklus, Apoptose und Krebs.
Viele Krebsarten weisen eine Expression oder Veränderung von Homeobox-Genen auf. Dazu gehören u.a. Leukämie, Dickdarm-, Haut-, Prostata-, Brust- und Eierstockkrebs. Kürzlich wurde gezeigt, dass der Verlust der Expression von p53, einem Gen, das Zellen vor bösartiger Transformation schützt, bei menschlichem Brustkrebs in erster Linie auf die fehlende Expression von HOXA529 zurückzuführen sein könnte. Die genauen Mechanismen, durch die Homeobox-Genveränderungen zu Krebs führen, sind jedoch noch unbekannt11.
Der Nachweis von zelllinienspezifischen Mustern der HOX-Genaktivierung in menschlichen und murinen leukämischen Zelllinien unterstützt die Hypothese, dass die HOX-Genexpression die normale hämatopoetische Differenzierung regulieren kann21. Eine veränderte Expression von HOX-Genen, die sich in den HOXA- und HOXB-Loci befinden, ist häufig an der Leukämogenese beteiligt. Die Infektion normaler Knochenmarkzellen mit einem LTR/HOXB8-Konstrukt konnte in Verbindung mit der Wirkung des IL-3-Gens bei Mäusen eine myeloische Leukämie auslösen24.
Bei drei Patienten mit myeloischer Leukämie und Translokation t(7;11)25 wurde eine genomische Fusion zwischen dem Nukleoporin-Gen NUP98 und dem HOXA9-Gen nachgewiesen. Chimäre Fusionsproteine, die aus der Transkriptionsaktivator-Domäne eines Proteins und der DNA-Bindungsdomäne eines anderen entstehen, haben ein hohes onkogenes Potenzial. Andere Fusionen, wie PBX1 zu E2A und HRX zu Kernproteinen, verändern die sequenzspezifische Bindung von HOX-Genen, lenken Homöoproteine auf ein anderes Ziel und induzieren Leukämogenese19. Der Locus HOXC ist hauptsächlich an Lymphomen beteiligt. HOXC4, C5 und C6 werden in Non-Hodgkin-Lymphomen exprimiert und weisen sowohl in T- als auch in B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen ein typ- und ortsgebundenes Expressionsmuster auf3.
Große Unterschiede in der Expression von HOX-Genen sind in primären soliden Tumoren (Nieren-, Dickdarm-, Brust-, Prostata- und kleinzelliger Lungenkrebs) im Vergleich zu den entsprechenden normalen erwachsenen Organen nachweisbar7,20. Eine Misexpression von HOX-Genen ist in metastatischen Läsionen nachweisbar, die mit dem primären Ursprungstumor und dem entsprechenden Normalgewebe verwandt sind, was die Hypothese einer Beteiligung von Homöoproteinen an der Krebsevolution stützt10.
Die Überexpression des Homöobox-Gens HSIX1 in MCF7-Zellen hob den G2-Zellzyklus-Kontrollpunkt als Reaktion auf Röntgenbestrahlung auf, wie es auch bei HOX beobachtet wurde11. Außerdem wird HSIX1, wie HOX11, bei Krebserkrankungen abnormal exprimiert. Eine Überexpression von HSIX1 wird in 44 % der primären und 90 % der metastasierten Brustläsionen beobachtet, was darauf hindeutet, dass HSIX1 eine Rolle bei der Progression von Brustkrebs spielen könnte11. In den Brustdrüsen sind die HOXC6-Transkripte, die während der Pubertät und der Reife aktiv sind, während der Schwangerschaft stumm geworden, wahrscheinlich aufgrund der negativen Regulierung durch Steroidhormone, und sie sind auch in Brustadenokarzinomen inaktiv12.
Auch bei anderen Neoplasmen wurde die Expression von HOX-Genen festgestellt. So exprimieren beispielsweise Nierenadenokarzinome durchweg das HOXA9-Gen und nur selten HOXD10 oder HOXC930. HOXB6, HOXB8 und HOXC9 werden in verschiedenen Stadien der Dickdarmkrebsentwicklung nicht exprimiert37. HOXB7 ist in normalen Melanozyten stumm, wird aber in Melanomen aktiv5. In der Haut von Mäusen wurden HOXA6, A7 und B7 in Papillomen, aber nicht in normaler Haut gefunden6. HOXC6, D1 und D8 werden in menschlichen Neuroblastomzellen exprimiert8. In Osteosarkomen schließlich scheint die Expression von HOXC6 durch Mitglieder der TGF-b-Superfamilie reguliert zu werden18.
SCHLUSSFOLGERUNGEN
Eine Verbindung zwischen Entwicklung und Krebs ist zu erwarten, da beide Prozesse Zellproliferation und Zelldifferenzierung beinhalten. Homeobox-Gene wurden erstmals in Organismen während der Entwicklung beschrieben und werden heute bei vielen Krebsarten exprimiert. Der Unterschied zwischen den Expressionsmustern in verschiedenen normalen Geweben und in Tumorgeweben muss weiter charakterisiert werden, um die Karzinogenese zu verstehen. Auch ist eine weitere Charakterisierung der Folgen der Modulation dieser Genexpression in Neoplasmen, einschließlich Mundkrebs.
Danksagung
Die Forschung wird durch die Zuschüsse 97/13228-5 und 01/13644-6 der FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo finanziert.
1. Appukuttan B, Sood R, Ott S, Makalowska I, Patel RJ, Wang X, et al. Isolation and characterization of the human homeobox gene HOX D1. Mol Biol Rep 2002;27:95-201.
2. Barber TD, Barber MC, Tomescu O, Barr FG, Ruben S, Friedman TB. Identifizierung von Zielgenen, die durch PAX3 und PAX3 – FKHR in der Embryogenese und beim alveolären Rhabdomyosarkom reguliert werden. Genomics 2002;79:278-84.
3. Bijl JJ, van Oostveen JW, Walboomers JM, Horstman A, van den Brule AJ, Willemze R, et al. HOXC4, HOXC5 und HOXC6 expression in no-Hodgking’s lymphoma: preferential expression of the HOXC5 gene in primary cutaneous anaplastic T-cell and oro-gastrointestinal tract mucosa-associated B-cell lymphomas. Blood 1997;90:4116-25.
4. Caldas C, Aparicio S. Cell Memory and cancer the history of the trithorax and Polycomb group genes. Cancer Metastasis Rev 1999;18:313-29.
5. Care A, Silvani A, Meccia E, Mattia G, Stoppacciaro A, Parmiani G, et al. HOXB7 aktiviert konstitutiv den Basic Fibroblast Growth Factor in Melanomen. Mol Cell Biol 1996;16:4842-51.
6. Chang PY, Kozono T, Chida K, Kuroki T, Huh N. Differential expression of Hox genes in multistage carcinogenesis of mouse skin. Biochim Biophys Res Commun 1998; 248:749-52.
7. Cillo C, Cantile M, Faiella A, Boncinelli E. Homeobox-Gene in normalen und bösartigen Zellen. J Cell Physiol 2001;188:161-9.
8. Cillo C, Faiella A, Cantile M, Boncinelli E. Homeobox-Gene und Krebs. Exp Cell Res 1999;248:1-9.
9. Davideau JL, Demri P, Hotton D, Gu TT, MacDougall M, Sharpe P, et al. Comparative study of MSX-2, DLX-5, and DLX-7 gene expression during early human tooth development. Pediatr Res 1999;46:650-6.
10. De Vita G, Barba P, Odartchenko N, Givel JC, Freschi G, Bucciarelli G, et al.Expression von Homeobox-enthaltenden Genen in primärem und metastasiertem kolorektalem Krebs. Eur J Cancer 1993;29A:887-93.
11. Ford HL. Homeobox-Gene: eine Verbindung zwischen Entwicklung, Zellzyklus und Krebs. Cell Biol Int1998;22:397-400.
12. Friedmann Y, Daniel CA, Strickland P, Daniel CW, Strickland P. Hox-Gene in normaler und neoplastischer Mausbrustdrüse. Cancer Res 1994;54:5981-5.
13. Gehring WJ, Muller M, Affolter M, Percival-Smith A, Billeter M, Qian YQ, et al. The structure of the homeodomain and its functional implications. Trends Genet 1990;6:323-9.
14. Golpon HA, Geraci MW, Moore MD, Miller HL, Miller GJ, Tuder RM, et al. HOX genes in human lung: altered expression in primary pulmonary hypertension and emphysema. Am J Pathol 2001;158:955-66.
15. Goodman FR, Scambler PJ. Human HOX gene mutations. Clin Genet 2001;59:1-11.
16. Ingram JL, Stodgell CJ, Hyman SL, Figlewicz DA, Weitkamp LR, Rodier PM. Entdeckung von allelen Varianten von HOXA1 und HOXB1: genetische Anfälligkeit für Autismus-Spektrum-Störungen. Teratology 2000,62:393-405.
17. Katz MR, Irish JC, Devins GM, Rodin GM, Gullane PJ. Reliabilität und Validität einer beobachterbewerteten Entstellungsskala für Patienten mit Kopf- und Halskrebs. Head Neck 2000; 22:132-41.
18. Kloen P, Visker MH, Olijve W, van Zoelen EJ, Boersma CJ. Zelltypspezifische Modulation der Hox-Genexpression durch Mitglieder der TGF-beta-Superfamilie: ein Vergleich zwischen menschlichen Osteossarkom- und Neuroblastom-Zelllinien. Biochem Biophys Res Commun 1997;233:365-9.
19. Knoepfler PS, Kamps MP. Das DNA-Element mit der höchsten Affinität, das von Pbx-Komplexen in t(1;19)-Leukämiezellen gebunden wird, vermittelt keine kooperative DNA-Bindung oder kooperative Transaktion durch E2a-Pbx1 und Klasse-I-Hox-Proteine – ein Beweis für die selektive Ausrichtung von E2a-Pbx1 auf eine Untergruppe von Pbx-Erkennungselementen. Oncogene 1997;14:2521-31.
20. Lawrence HJ, Sauwageau G. The role of HOX homeobox genes in normal and leukemic hematopoiesis. Stem Cells 1996;14:281-91.
21. Levine M, Hoey T. Homeobox-Proteine als sequenzspezifische Transkriptionsfaktoren. Cell 1988;55:537-40.
22. Lewis EB. Ein Genkomplex, der die Segmentierung in Drosophila kontrolliert. Nature 1978;276:565-70.
23. Llewellyn CD, Johnson NW, Warnakulasuriya KA. Risikofaktoren für Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle bei jungen Menschen – eine umfassende Literaturübersicht. Oral Oncol 2001;37:401-18.
24. Mark M, Rijli FM, Chambon P. Homeobox-Gene in Embryogenese und Pathogenese. Pediatr Res 1997;42:421-9.
25. Nakamura T, Largaespada DA, Lee MP, Johnson LA, Ohyashiki K, Toyama K, et al. Fusion des Nukleoporin-Gens NUP98 mit HOXA9 durch die Chromosomentranslokation t(7;11)(p15;p15) bei der menschlichen myeloischen Leukämie. Nat Genet 1996;12:154-8.
26. Nishimoto K, Iijima K, Shirakawa T, Kitagawa K, Satomura K, Nakamura H, et al. PAX2-Genmutation in einer Familie mit isolierter Nierenhypoplasie. J Am Soc Nephrol 2001; 12:1769-72.
27. Nunes FD; Tucci R, Matizonkas LF, Pinto Júnior DS. Expression der HOX-Gene in oralen Plattenepithelkarzinom-Zelllinien .
28. Nutt SL, Eberhard D, Horcher M. Pax5 bestimmt die Identität von B-Zellen vom Beginn bis zum Ende der B-Lymphopoese. Int Rev Immunol 2001;20:65-82.
29. Raman V, Martensen SA, Reisman D, Evron E, Odenwald WF, Jaffee E, et al. Compromised HOXA5 function can limit p53 expression in human breast tumours. Nature 2000;405:974-8.
30. Redline RW, Neish A, Holmes LB, Collins T. Homeobox genes and congenital malformations. Lab Invest 1992;66:773-82.
31. Scholl FA, Kamarashev J, Murmann OV, Geertsen R, Dummer R, Schafer BW. PAX3 wird in menschlichen Melanomen exprimiert und trägt zum Überleben der Tumorzellen bei. Cancer Res 2001;61:823-6.
32. Scott GA, Goldsmith LA. Homeobox-Gene und Hautentwicklung: ein Überblick. J Invest Dermatol 1993;101:3-8.
33. Sharpe PT. Homeobox-Gene und die orofaziale Entwicklung. Connect Tissue Res 1995;32:17-25.
34. Silberstein GB, Dressler GR, Van Horn K. Expression des PAX2-Onkogens in menschlichem Brustkrebs und seine Rolle im progesteronabhängigen Brustwachstum. Oncogene 2002; 21:1009-16.
35. Taylor HS. Die Rolle der HOX-Gene bei der Entwicklung und Funktion des weiblichen Fortpflanzungstraktes. Semin Reprod Med 2000;18:81-9.
36. Uyeno LA, Newman-Keagle JA, Cheung I, Hunt TK, Young DM, Boudreau N. Hox D3 expression in normal and impaired wound healing. J Surg Res 2001;100:46-56.
37. Vider BZ, Zimber A, Hirsch D, Estlein D, Chastre E, Prevot S, et al. Human colorectal carcinogenesis is associated with deregulation of homeobox gene expression. Biochem Biophys Res Commun 1997;232:742-8.
38. Wong DT, Todd R, Tsuji T, Donoff RB. Molekularbiologie des menschlichen Mundkrebses. Crit Rev Oral Biol Med 1996;7:319-28.
39. Zweier C, Albrecht B, Mitulla B, Behrens R, Beese M, Gillessen-Kaesbach G, et al. „Mowat-Wilson“-Syndrom mit und ohne Hirschsprung-Krankheit ist ein ausgeprägtes, erkennbares Syndrom multipler kongenitaler Anomalien und geistiger Retardierung, das durch Mutationen im Zinkfinger-Homeobox 1B-Gen verursacht wird. Am J Med Genet 2002;108:177-81.