Abstract
Wir stellen zwei Fälle von bakterieller Meningitis, verursacht durch Haemophilus influenzae Typ b (Hib), vor, die sich wenige Tage nach der Hib-Konjugatimpfung entwickelten. Dieses Phänomen der provozierenden Zeitspanne nach der Impfung wird untersucht und diskutiert. Diese Fälle sollen Kliniker an das – wenn auch seltene – Risiko einer invasiven Hib-Erkrankung in der kurzen Zeit nach einer erfolgreichen Immunisierung erinnern.
1. Einleitung
Haemophilus influenzae Typ b (Hib) war bis zur Einführung des Hib-Konjugatimpfstoffs in den frühen 1990er Jahren weltweit die häufigste Ursache für bakterielle Meningitis bei Kindern. Seitdem ist die Häufigkeit von Hib-Erkrankungen in Ländern mit hohem Einkommen drastisch zurückgegangen und in Teilen der Vereinigten Staaten und Europas praktisch verschwunden.
Im Jahr 1994 wurde der Hib-Konjugatimpfstoff in das israelische Nationale Immunisierungsprogramm aufgenommen. Im Jahr 1997 wurde ein Impfschema mit vier Dosen eingeführt, die im Alter von 2, 4, 6 und 12 Monaten verabreicht werden. Die prospektive Überwachung ergab eine Wirksamkeit des Impfstoffs von 95 % (95 % CI 92-96 %) gegen jegliche invasive Erkrankung und 97 % (95 % CI 93-98 %) gegen bakterielle Meningitis.
Dennoch gab es in den letzten 20 Jahren einige Berichte über invasive Hib-Erkrankungen innerhalb eines kurzen Zeitraums nach Verabreichung des Impfstoffs. In diesem Bericht werden zwei Kinder beschrieben, bei denen wenige Tage nach der Impfung eine Hib-Meningitis auftrat. Diese Fälle sollen Kliniker an das Phänomen eines erhöhten Infektionsrisikos und eines offensichtlichen Impfversagens in der kurzen Zeit nach der Hib-Impfung erinnern.
2. Fallberichte
2.1. Fall 1
Ein 10 Wochen altes Mädchen wurde in einem anderen Krankenhaus mit Fieber, Nahrungsverweigerung, grunzender Atmung und Hypertonie von 48 Stunden Dauer vorgestellt. Alle Symptome begannen einen Tag, nachdem sie die erste Dosis des Kombinationsimpfstoffs Infanrix-IPV+Hib (ein kombinierter Impfstoff gegen Diphtherie, Tetanus, Keuchhusten, Polio und Hib-Infektionen) erhalten hatte. Ihre Eltern berichteten, dass sie am Tag vor der Impfung völlig gesund gewesen sei.
Aus der Anamnese ging hervor, dass die Patientin in der 31. Schwangerschaftswoche nach einem vorzeitigen Blasensprung geboren worden war; bei der Geburt wurde mütterliches Fieber festgestellt. Sie wurde auf der Neugeborenen-Intensivstation stationär aufgenommen und 3 Tage lang mit empirischen Antibiotika behandelt, bis die Ergebnisse der Blutkulturen vorlagen. Der restliche Krankenhausaufenthalt verlief ereignislos, und sie wurde im Alter von 5 Wochen in gutem Gesundheitszustand entlassen.
Bei der jetzigen Einweisung in das andere Krankenhaus bestand der Verdacht auf eine bakterielle Meningitis aufgrund der abnormen Zellzahl im Liquor (2358/mm3, mit einer Neutrophilen-Dominanz von 60 %), des Proteins und der Glukose (235 mg/dL bzw. 1 mg/dL), obwohl die direkte Mikroskopie einer Liquorprobe negativ war. Es wurde eine empirische Behandlung mit Ceftriaxon, Vancomycin und Dexamethason eingeleitet. Zwei Tage später wuchsen sowohl in der Blut- als auch in der Liquorkultur Haemophilus influenzae, der mittels eines Antigennachweistests auf Latexagglutinationsbasis als Typ b identifiziert wurde. Der klinische Zustand des Patienten verbesserte sich im Laufe der nächsten 4 Tage allmählich, als neben neu aufgetretenen Krampfanfällen auch ein sekundäres Fieber festgestellt wurde. Es wurde eine Behandlung mit Phenobarbital eingeleitet, und der Patient wurde in unser tertiäres medizinisches Zentrum verlegt.
Bei der Aufnahme in unsere Abteilung wurden in einer Magnetresonanztomographie (MRT) subdurale Flüssigkeitsansammlungen in der hinteren Schädelgrube und um die Hemisphären herum festgestellt. Angesichts der klinischen und neurologischen Verschlechterung des Patienten sowie der hohen Konzentrationen von Entzündungsmarkern wurde die vorläufige Diagnose eines subduralen Empyems gestellt. Die Patientin wurde in die neurochirurgische Abteilung verlegt, wo sie sich einer beidseitigen Kraniotomie unterzog. Dabei wurde ein subdurales Empyem mit schwerem Hirnödem festgestellt. Das Empyem wurde entleert. Die antibiotische Behandlung wurde fortgesetzt und mit einer krampflösenden und unterstützenden Behandlung kombiniert, was zu einer allmählichen Besserung führte.
Die Patientin wurde nach 20 Tagen aus unserem Institut entlassen, in denen sie Ceftriaxon erhielt. Bei ihrer Entlassung war sie klinisch stabil und wies bei der neurologischen Untersuchung normale Befunde auf, mit Ausnahme einer leichten Hypertonizität des linken Arms und eines leichten Schiefhalses links. Bei Nachuntersuchungen 2 Monate später und im Alter von 1 Jahr lag die Hirnstamm-Audiometrie (BERA) im normalen Bereich. Es bestand eine leichte globale Entwicklungsverzögerung mit normalen Befunden bei der neurologischen Untersuchung.
2.2. Fall 2
Ein 5 Monate alter Junge stellte sich in unserem Krankenhaus mit Fieber, Apathie, Erbrechen und Durchfall von 24 Stunden Dauer vor. Alle Symptome begannen 6 Tage nachdem er die zweite Dosis des Infanrix-IPV+Hib-Impfstoffs erhalten hatte. Seine Eltern berichteten, dass er am Tag vor der Impfung völlig gesund gewesen sei.
Die medizinische Vorgeschichte war unauffällig. Der Patient wurde nach einer normalen Schwangerschaft und einer vaginalen Entbindung geboren. Er erhielt die erste Dosis des Infanrix-IPV+Hib-Impfstoffs im Alter von 2 Monaten, ohne dass es zu unerwünschten Ereignissen kam.
Bei der Aufnahme war der Patient fieberhaft und apathisch, mit grunzender Atmung und einer vorgewölbten Fontanelle. Die Lumbalpunktion ergab eine Anzahl weißer Blutkörperchen von 4.000 Zellen/mm3, 95 % segmentierte Neutrophile und einen Glukosespiegel von 8,4 mg/dL (der Proteingehalt wurde aufgrund eines technischen Problems nicht berechnet). Die Gram-Färbung des Liquors war negativ. Es wurde eine empirische Behandlung mit Ceftriaxon, Vancomycin und Dexamethason eingeleitet. Nach 36 Stunden wuchs in der Blutkultur Haemophilus influenzae, der später mit einem Antigennachweistest auf Latexagglutinationsbasis als Typ b identifiziert wurde.
In den nächsten Tagen setzte der Patient die Behandlung mit Ceftriaxon fort, was zu einer allmählichen Besserung führte. Die BERA-Studie war normal. Nach 11 Tagen wurde er in ausgezeichnetem Zustand und ohne neurologische Defizite nach Hause entlassen.
3. Diskussion
Der Hib-Impfstoff zielt auf das Kapselpolysaccharid des Organismus, Polyribosylribitolphosphat (PRP). Um die Immunogenität zu erhöhen und ein Immungedächtnis zu induzieren, wurden mehrere Konjugatimpfstoffe durch kovalente Bindung von PRP an ein Trägerprotein entwickelt. Vier konjugierte Impfstoffe erwiesen sich als sicher und wurden weltweit in Routineimpfprogramme aufgenommen.
Während die Einführung des Konjugatimpfstoffs gegen Hib einen erheblichen Einfluss auf die Hib-Infektion hatte, wurden in den letzten 20 Jahren nur wenige Berichte über Fälle von invasiven Erkrankungen nach der Hib-Impfung veröffentlicht. Booy et al. untersuchten alle Fälle von invasiven Hib-Infektionen, die über einen Zeitraum von drei Jahren bei Kindern im Vereinigten Königreich auftraten, nachdem sie mindestens eine Dosis des Hib-Konjugatimpfstoffs erhalten hatten. Sie identifizierten zwei Arten von Impfversagen: scheinbares (frühes) und echtes (spätes). Echte Impfversager wurden definiert als invasive Hib-Erkrankungen, die entweder >1 Woche, nachdem ein Kind bis zum Alter von 12 Monaten mindestens zwei Dosen des Impfstoffs erhalten hatte, oder >2 Wochen, nachdem ein Kind >12 Monate alt war, eine Einzeldosis erhalten hatte. Invasive Hib-Infektionen, die innerhalb einer Woche nach Verabreichung einer oder zweier Impfstoffdosen auftraten, wurden als offensichtliche Impfversager betrachtet. Im vorliegenden Bericht handelt es sich also in beiden Fällen um offensichtliches (frühes) Impfversagen.
Das „offensichtliche Impfversagen“ war ein bekanntes Phänomen des frühen Polysaccharid-Impfstoffs, aber relativ selten, wenn es auf Konjugatimpfstoffe zurückzuführen war. In der Arbeit von Booy wurde über 46 scheinbare Impfversager unter den 164 Fällen invasiver Erkrankungen in der Gesamtpopulation der geimpften Kinder im Vereinigten Königreich berichtet. Singleton et al. untersuchten Daten aus der landesweiten Krankheitsüberwachung in Alaska, die zwischen 1980 und 2004 durchgeführt wurde. Die Studienpopulation umfasste 103.000 Kinder im Alter von unter 10 Jahren. Sie berichteten über 3 frühe Impfausfälle von 44 Fällen invasiver Erkrankungen bei geimpften Kindern. Cowgill et al. überprüften die Hospitalisierungsdaten eines großen Distriktkrankenhauses in Kenia und berichteten über 24 Fälle invasiver Erkrankungen bei geimpften Kindern, davon 12 Fälle mit frühem Impfversagen.
Bereits 1901 prägte Wright den Begriff „negative Phase“, um die Abnahme der bakteriziden Aktivität zu beschreiben; er beobachtete sie 1 bis 21 Tage nach Verabreichung des Typhusimpfstoffs. Dieses Phänomen der Provokationskrankheit nach der Immunisierung wurde auch in frühen Studien mit konjugierten und unkonjugierten Hib-Impfstoffen bestätigt, in denen berichtet wurde, dass Probanden mit bereits vorhandenen antikapsulären Antikörpern nach der Immunisierung einen Rückgang der Antikörperkonzentrationen zeigten. Der Tiefpunkt des Antikörperrückgangs wurde 2 bis 3 Tage nach der Impfung erreicht, und die Konzentrationen normalisierten sich bis zum siebten Tag. Das Ausmaß des Rückgangs war negativ mit der Konzentration vor der Immunisierung korreliert. Es wird angenommen, dass dieser Rückgang bei allen 4 verfügbaren Hib-Konjugatimpfstoffen auftritt. Einige Autoren führten diese Ergebnisse auf die Bildung eines Komplexes zwischen den Impfstoffantigenen und den bereits vorhandenen Serumantikörpern zurück, der einen vorübergehenden Rückgang der Antikörperkonzentration bewirkt. Dies könnte ein Risiko für eine invasive Erkrankung darstellen, wenn es während einer asymptomatischen Kolonisierung mit Hib auftritt.
Um zu verstehen, ob die Person, die den Hib-Impfstoff erhalten hat, ausreichend gegen den Organismus geschützt ist, sollte der Gehalt an Anti-PRP-Antikörpern bestimmt werden. Der genaue Mechanismus, der der invasiven Infektion bei unseren Patienten zugrunde liegt, konnte nicht ermittelt werden, da die Konzentration von Hib-Antikörpern weder vor noch nach der Impfung gemessen wurde. Diese Fälle werden jedoch berichtet, um Kliniker an das – wenn auch seltene – Risiko einer invasiven Hib-Erkrankung in der kurzen Zeit nach einer erfolgreichen Immunisierung zu erinnern. Kliniker sollten diese Möglichkeit in Betracht ziehen, wenn sie bei Kindern, die innerhalb einer Woche nach der Impfung Anzeichen einer Infektion zeigen, eine empirische Antibiotikabehandlung beginnen. Groß angelegte Studien, die sich auf diesen Zeitraum konzentrieren, werden noch benötigt.