Einführung
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische neuroinflammatorische Erkrankung und die häufigste Ursache für neurologische Behinderungen bei jungen Erwachsenen. Die derzeitigen Behandlungen vermindern zwar die Schübe, können aber das langfristige Fortschreiten nicht verhindern. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, neue verschlechternde und schützende Faktoren bei MS zu erforschen. Vor fast 50 Jahren wurde festgestellt, dass die Fragilität der roten Blutkörperchen (RBC) bei MS erhöht ist, und zwar vor allem während der Schübe (P<0,01).1 Diese Beobachtungen wurden bis in die letzten Jahre hinein vernachlässigt, und niemand stellte den Einfluss der RBC-Fragilität und des freien Hämoglobins (Hb) bei MS in Frage. Dies hat sich jedoch in den letzten Jahren geändert.2-6 Im Jahr 2009 wurde über eine beeinträchtigte Fluidität der Erythrozytenmembranen bei MS berichtet.2 Im Jahr 2011 wurde gezeigt, dass zirkulierendes freies Hb die Blut-Hirn-Schranke stört, was mit Eisenablagerungen, Lipidperoxidation und perivaskulären Entzündungen einhergeht.3 Im Jahr 2014 wurde eine chronische subklinische Paravasation von freiem Hb als wichtige neurodegenerative Komponente bei MS vorgeschlagen.4 2015 wurde festgestellt, dass die Abbauprodukte des freien Hb das Myelin schädigen, wobei das Globin eine oxidative Vernetzung des myelinbasischen Proteins auslöst und das Häm auf die an der Lipidperoxidation beteiligten Lipide übertragen wird.5 Obwohl die Erythrozytenzahl bei MS-Patienten im Normalbereich liegt, zeigt sie eine inverse Korrelation mit der Krankheitsdauer und der Expanded Disability Status Scale (EDSS).6 Bei Erwachsenen gibt es drei Hb’sexisten: Haupt-HbA (α2β2, ~96%-97%) und Neben-Hb’s HbA2 (α2δ2, <3%) und HbF (F für fetal, α2γ2, <0,6%).7 Bisher hat keine Studie die Rolle der Neben-Hb’s von Erwachsenen bei MS hinterfragt, die die Stabilität der Erythrozyten beeinflussen. In dieser Studie untersuchten wir die Zusammenhänge zwischen HbA2-Werten und MS Severity Scores (MSSS).
Materialien und Methoden
Studiendesign und Patientenauswahl
Insgesamt 146 konsekutive MS-Patienten, die zwischen Januar 2014 und März 2015 in die MS-Poliklinik des Bezmialem Universitätskrankenhauses eingeliefert wurden, wurden in die Studie aufgenommen, nachdem ihre schriftliche Einverständniserklärung eingeholt worden war. Die Einschlusskriterien erforderten, dass die Patienten zwischen 17 und 65 Jahre alt waren und mindestens die Grundschule abgeschlossen hatten. Die Studie wurde nach Genehmigung durch die Ethikkommission des Bezmialem-Universitätskrankenhauses begonnen (Genehmigungsnummer: 71306642/050-01-04/78; Genehmigungsdatum: 19. März 2014). Zwei Neurologen mit klinischer Erfahrung auf dem Gebiet der MS bestätigten die Diagnose gemäß den überarbeiteten McDonald’s Diagnosekriterien (2010). Alle Patienten wurden einer ausführlichen körperlichen Untersuchung und Anamnese unterzogen. Patienten, die an einer mit Hypoxie assoziierten Krankheit (Lungenerkrankung, Herz- oder Hirnschlag) litten oder antiretrovirale Medikamente einnahmen, wurden aufgrund einer möglichen Beeinträchtigung der HbA2-Werte ausgeschlossen. Das Ausmaß der körperlichen Behinderung bei MS-Patienten wurde mit dem EDSS gemessen. Es wurde ein etablierter MSSS-Wert verwendet, der sich aus der Division des EDSS-Wertes durch die Krankheitsdauer ergibt, um den Schweregrad der Krankheit als Ganzes und nicht als Querschnitt darzustellen.8
Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Methode der Hb-Analyse
Die Blutproben wurden in Vacutainer-Röhrchen (Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA) entnommen, die Ethylendiamintetraessigsäure enthalten. Die Blutproben wurden mindestens 1 Woche lang bei 4°C aufbewahrt. Anschließend wurden sie mit dem Analysegerät HLC-723 G7 (Tosoh Bioscience, Rivoli, Italien) verarbeitet. Bei diesem Analysegerät handelt es sich um ein vollautomatisches Hochleistungsflüssigkeitschromatographiesystem, das Reagenzien und Bedingungen verwendet, die speziell für die Trennung und Quantifizierung von HbA2, HbF und den häufigsten Hb-Varianten entwickelt wurden.
Statistische Analyse
Für die statistische Analyse wurde das Number Cruncher Statistical System® 2007 (NCSS, LLC, Kaysville, UT, USA) verwendet. Die Werte von Durchschnitt, Standardabweichung, Median, Häufigkeit, Rate, Minimum und Maximum wurden als deskriptive Statistiken verwendet. Bei quantitativen Variablen ohne Normalverteilung wurde der Mann-Whitney-U-Test zum Vergleich von zwei Gruppen und der Kruskal-Wallis-Test zum Vergleich von drei oder mehr Gruppen verwendet. Die Spearman-Korrelation wurde verwendet, um die Korrelationen zwischen quantitativen Variablen zu bestimmen. Ein verallgemeinertes lineares Modell wurde verwendet, um den kombinierten Effekt der modifizierenden Faktoren auf den MSSS zu bestimmen. Die Signifikanz wurde bei P<0,01 und P<0,05 bewertet. Um die unterschiedlichen HbA2-Werte in den verschiedenen Medikamentengruppen zu analysieren, wurde zunächst der Kruskal-Wallis-Test angewandt, wenn ein allgemeiner Unterschied zwischen den verschiedenen Medikamentengruppen bestand. Danach wurden die Bonferroni-Korrektur und der Mann-Whitney-U-Test verwendet, um die Unterschiede zwischen den verschiedenen Medikamentenregimen zu analysieren.
Ergebnisse
Tabelle 1 zeigt die demografischen Merkmale und Behandlungsgruppen der Studienpopulation. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 39,21±10,90 Jahren; 101 Fälle (69,2 %) waren weiblich und 45 (30,8 %) waren männlich. Mit Ausnahme von fünf Fällen, die entweder mit Azathioprin (n=2), Natalizumab (n=1), Dimethylfumarat (n=1) oder Cyclophosphamid (n=1) behandelt wurden, umfassten alle Behandlungsgruppen 12 oder mehr Patienten. Die HbA2-Werte waren bei schubförmig remittierender MS höher als bei progredienter MS (primär progrediente MS + sekundär progrediente MS) (2,17 gegenüber 2,11), wobei der Unterschied nahezu signifikant war (P=0,053).
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Tabelle 1 Demographische Merkmale und Behandlungsgruppen der Studienpopulation |
Tabelle 2 zeigt alle Variablen, die möglicherweise einen Einfluss auf den MSSS haben, einschließlich der demografischen und biochemischen Parameter, sowie die Signifikanzen, die mittels Spearman-Korrelation ermittelt wurden. Alle in Tabelle 2 aufgeführten biochemischen Parameter lagen in der gesamten Studienpopulation innerhalb normaler Grenzen (Daten nicht gezeigt). Die Spearman-Analysen ergaben, dass das Alter und das mittlere korpuskuläre Volumen (MCV) signifikant positiv mit dem MSSS korreliert waren (R=0,396, P<0,001 bzw. R=0,197, P=0,018). Andererseits wiesen das Alter bei Krankheitsbeginn, die Erythrozytenzahl und der HbA2-Wert signifikante negative Korrelationen mit dem MSSS auf (R=-0,192, P=0,020; R=-0,180, P=0,031; bzw. R=-0,186, P=0,025). Die HbA2-Werte korrelierten positiv mit den Erythrozyten (R=0,292, P<0,001) und negativ mit der Erythrozytenverteilungsbreite – Standardabweichung (RDWsd; R=-0,281, P=0,001). Zwischen den anderen Blutbildparametern und HbA2 oder MSSS konnte kein Zusammenhang festgestellt werden. Es gab keine Korrelationen zwischen dem MSSS und Hb, Eisen, Ferritin, Vitamin B12, Folsäure, Vitamin D, schilddrüsenstimulierendem Hormon und HbF (P>0,05). Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse eines verallgemeinerten linearen Modells, das wir für eine genauere Bewertung der Einflussfaktoren auf den MSSS verwendet haben. In diesem Modell wurde MSSS als abhängige Variante bestimmt, während Alter, Alter des Krankheitsbeginns, Erythrozyten, MCV, HbA2 und Rauchen als mögliche Kovarianten festgelegt wurden. Die Auswertungen ergaben, dass das vorgeschlagene Modell eine hohe Signifikanz (P<0,001) aufwies, und es zeigte sich, dass Alter und HbA2 die MSSS statistisch signifikant beeinflussten. Wenn der Einfluss der anderen Kovarianten ausgeschlossen wurde, erhöhte eine einzige Alterseinheit die MSSS um das 1,018-fache (Odds Ratio: 1,018, (1,001-1,035)]; P: 0,019). Für HbA2, wenn der Einfluss der anderen Kovarianten ausgeschlossen wurde, verringerte ein Anstieg um eine Einheit HbA2 den MSSS um das 0,399-fache (OR ; P<0,001) mit einer viel höheren Signifikanz.
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Tabelle 2 Analysen der Variablen, die mit dem MSSS korrelieren |
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Tabelle 3 Ergebnisse des generalisierten linearen Modells der MSSS |
Abbildung 1 ist ein Boxplot-Diagramm, das die medianen HbA2-Werte in verschiedenen Behandlungsgruppen darstellt. Gruppen mit <12 Patienten wurden ausgelassen. Der Kruskal-Wallis-Test ergab einen signifikanten Unterschied der HbA2-Werte zwischen den fünf verschiedenen Behandlungsgruppen (P=0,033). Die Bonferroni-Korrektur der Ergebnisse des Mann-Whitney-U-Tests zeigte, dass MS-Patienten, die mit Interferon (IFN)-β1a behandelt wurden, deutlich höhere HbA2-Werte aufwiesen als Patienten, die mit Glatirameracetat behandelt wurden (P=0,002). Zwischen den anderen Medikamentenregimen und der unbehandelten Gruppe wurde kein Unterschied festgestellt (P>0,05).
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Abbildung 1 Boxplot-Diagramm, das die medianen HbA2-Werte in den verschiedenen Behandlungsgruppen darstellt. |
Diskussion
Bislang wurde HbA2 meist als nicht funktionell angesehen, doch nur wenige Studien haben die wahrscheinliche Schutzwirkung von HbA2 unter Stressbedingungen nachgewiesen. Der HbA2-Spiegel steigt während ischämischer kardialer Ereignisse an und sinkt nach der Genesung wieder ab.9,10 Sowohl HbA2 als auch HbF steigen bei Myokardinfarkten an,11 doch nur das β-Thalassämiemerkmal, das einen höheren HbA2-Spiegel induziert, verringert das Risiko eines ischämischen kardialen Ereignisses.12 HbA2 und sein Denaturierungsprodukt Hämichrom A2 binden sich stärker an die Erythrozytenmembranproteine als das Haupt-HbA oder Hämichrom A und weisen eine höhere Stabilität auf.13 Die thermische Stabilität von HbA2 ist unter den instabilen Hb-Varianten und dem nativen Haupt-HbA am höchsten.14 HbA2 steuert die Form der Erythrozyten, indem es den K-Cl-Kotransport reguliert und den pH-Wert der Zelle einstellt.15 Die Gesamt-Hb-Werte unterscheiden sich zwischen Männern und Frauen, und die freien Hb-Werte schwanken in Abhängigkeit von hämolytischen Zuständen wie Infektionen. Andererseits haben Geschlecht, Rasse und Infektionen keinen Einfluss auf den HbA2-Spiegel.16,17 Daher würde die Messung des HbA2-Spiegels zuverlässige Ergebnisse in Bezug auf seine Beteiligung an chronischen Krankheiten liefern, ähnlich wie die HbA1C-Bestimmung bei Diabetes, die es ermöglicht, die Glukosebilanz über einen langen Zeitraum und nicht im Querschnitt zu bestimmen. Obwohl zirkulierendes freies Hb durch Plasmahaptoglobin abgefangen wird, kann eine chronische Hämolyse das Abfangsystem für freies Hb/Häm sättigen.18 Daher kann ein anhaltender Schutzfaktor gegen Hämolyse den Verlauf einer chronischen Erkrankung, die durch die toxischen Insulte des freien Hb beeinflusst wird, verändern.
In dieser Studie wurde festgestellt, dass das Alter bei Krankheitsbeginn negativ mit dem MSSS korreliert (R=-0,192, P=0,020), während das Alter der Patienten positiv mit dem MSSS korreliert (R=0,396, P<0,001). Diese Ergebnisse deuten auf vertrauenswürdige Daten hin, da MS-Patienten mit früherem Erkrankungsalter einen milderen MS-Verlauf haben, während ein fortschreitender Krankheitsprozess auf lange Sicht den klinischen Zustand verschlechtert und die MSSS erhöht.19 Unsere Daten, auf die später eingegangen wird, stimmen auch mit früheren Ergebnissen überein, die eine umgekehrte Korrelation zwischen den Erythrozytenzahlen und dem EDSS bei MS-Patienten zeigten.6 In dieser aktuellen Untersuchung waren die beiden statistisch signifikantesten Ergebnisse, dass höhere HbA2-Werte mit höheren Erythrozytenzahlen (R=0,357, P<0,001) und vor allem mit einem geringeren MSSS (P<0,001) korrelierten. Diese Ergebnisse können auf die erythroprotektive Wirkung von HbA2 zurückgeführt werden, das die Hämolyse und die anschließende Freisetzung des neurotoxischen freien Hb reduziert.
Einige zusätzliche Daten, die in der aktuellen Studie gewonnen wurden, untermauern diese Hypothese. 1) Die Anzahl der Erythrozyten korrelierte negativ mit der MSSS (R=-0,180, P=0,031), was die Idee unterstützt, dass eine geringere Hämolyse den Schweregrad der MS-Erkrankung verringern kann. 2) Der MCV-Wert korrelierte positiv mit der MSSS (R=0,197, P=0,018). Höhere MCV-Werte spiegeln wahrscheinlich eine kompensatorische Erythropoese gegen eine höhere chronische Hämolyse wider, da MCV innerhalb normaler Grenzen mit einer aktiven Retikulozytenproduktion korreliert.20,21 3) HbA2 korrelierte negativ mit RDWsd (R=-0,281, P=0,001). Ähnlich wie MCV spiegelt RDWsd innerhalb normaler Grenzen das Ausmaß der aktiven Erythropoese und der juvenilen Erythrozyten wider.22,23 Daher deutet eine negative Korrelation zwischen HbA2 und RDWsd wahrscheinlich auf eine geringere Stimulierung der Erythrozytenproduktion aufgrund geringerer Raten chronischer Hämolyse bei Patienten mit höheren HbA2-Werten hin.
Da δ-Thalassämien klinisch stumm sind, wird HbA2 weitgehend als nicht funktional angenommen. Unter den δ-Globin-Genen der Primaten ist die Rate der nicht-synonymen Substitutionen jedoch viel geringer als die Rate der synonymen Substitutionen, was auf seine unerforschte Bedeutung und evolutionäre Erhaltung hindeutet.24 Der menschliche Locus des HBD-Gens, das δ-Globin kodiert, befindet sich innerhalb des β-Globin-Genclusters in der chromosomalen Region 11p15.5. Ein Ganzgenom-Screening auf Kopplung in sardischen Multiplex-Familien mit MS unter Verwendung von 327 Markern ergab eine Kopplung in drei Regionen, darunter 11p15.5.25 Eine weitere Ganzgenom-Screening-Studie in nordischen Ländern mit hoher MS-Prävalenz durch Typisierung von 399 Mikrosatelliten-Markern in 136 Geschwisterpaaren ergab 17 Regionen über der nominellen Signifikanz, darunter 11p15.5.26 11p15.5 ist eine Region, in der wichtige immunregulatorische Gene liegen und die einer epigenetischen Kontrolle unterliegt.27 Daher kann das HBD-Gen auch haplotypische Wechselwirkungen mit immunregulatorischen Genen ausüben.
Eine weitere neuere Erkenntnis ist, dass Hb-Ketten im menschlichen Gehirn exprimiert werden;28 wir wissen jedoch derzeit nicht, ob die peripheren Hb-Spiegel mit der zerebralen Expression korrelieren. Das Leben in großen Höhen erhöht sowohl HbA2 als auch HbF als kompensatorische Reaktion auf die begrenzte Sauerstoffversorgung.29,30 Wir haben kürzlich gezeigt, dass HbA2 und HbF mit der Episodendichte bei bipolaren Störungen korrelieren, bei denen intermittierende zerebrale Hypoxie als eine der Ursachen in Betracht gezogen wird.31 Außerdem korrelierte die Summe von HbA2 und HbF stärker mit der Episodendichte.31 Doch nur HbA2, nicht aber HbF, schützte Frauen mit bipolarer Störung und abgeschlossener Schwangerschaft vor postpartalen Episoden.31 Auch die Analyse der HbF-Spiegel in dieser Studie ergab keine Korrelation zwischen HbF und MSSS. Dies ist ein Hinweis darauf, dass die Stabilisierung der Erythrozyten der schützenden Wirkung von HbA2 bei MSSS zugrunde liegt, obwohl HbA2 auch Sauerstoff mit einer höheren Affinität als das Haupt-Hb bindet.10
Bei Erwachsenen treten kompensatorische Erhöhungen von HbF bei Störungen der Globinkette auf, wie z. B. bei Sichelzellenanämie und β-Thalassämie major.32 So entstand die pharmakologische HbF-Induktion als eine Strategie zur Behandlung einiger solcher Patienten, die aufgrund von Hämosiderose keine Chance auf eine Knochenmarktransplantation hatten.32 Verschiedene Medikamente, darunter Hydroxyharnstoff und Valproinsäure, wurden als Induktoren von HbF entdeckt, die den Schweregrad der β-Thalassämie major lindern.32 Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass die Induktion von HbA2 möglicherweise effizienter ist.33 Bei Erwachsenen wird HbF nur in einem kleinen Teil der Blutzellen exprimiert (<2%), während HbA2 immer panzellulär exprimiert wird, wenn auch in geringerem Maße.33 Die genetische Induktion von HbA2 hatte in thalassämischen Mäusen dramatische therapeutische Wirkungen.33 Andererseits haben wir nur sehr begrenzte Kenntnisse über Medikamente, die HbA2 induzieren können. Daher verdienen höhere HbA2-Werte bei IFN-β1a-behandelten Patienten Aufmerksamkeit. Während gewöhnliche Infektionen und Krebserkrankungen das HbA2 nicht beeinflussen,17 steigt der HbA2-Spiegel bei Psoriasis und rheumatischem Fieber an.34,35 Daher ist es wahrscheinlich, dass ein unterschiedliches Zytokin-Mikromilieu die HbA2-Synthese auf unterschiedliche Weise beeinflusst. Da HbA2 eine höhere thermische Stabilität aufweist,14 können Zytokine, die mit spezifischen Fieberreaktionen verbunden sind, die HbA2-Synthese anregen. Es wurde auch gezeigt, dass der Reverse-Transkriptase-Hemmer Zidovudin, nicht aber Tenofovir, das HbA2 erhöht und dass Zidovudin-haltige antiretrovirale Behandlungsregime die neurokognitiven Funktionen bei AIDS-Patienten effizienter verbessern.36,37 Ob diese Wirksamkeit mit der unterschiedlichen Reduzierung der Viruslast oder mit zusätzlichen neuroprotektiven Wirkungen von HbA2 zusammenhängt, muss noch untersucht werden. Ein möglicher statistischer Drift könnte (im verallgemeinerten linearen Modell) durch die unterschiedlichen Medikamentenregime in der Studienpopulation entstanden sein. Eine solche Einschränkung ist jedoch unvermeidlich, da die Indikationen für diese verschiedenen Medikamente in internationalen Leitlinien entsprechend den unterschiedlichen Krankheitsmerkmalen festgelegt sind. Selbst wenn die Medikamente berücksichtigt und in das verallgemeinerte lineare Modell aufgenommen würden, käme es daher aufgrund der unterschiedlichen pathobiologischen Endophänotypen der MS zu unvermeidlichen Veränderungen. Als wir die Daten von IFN-β-1a und IFN-β-1b zusammenfassten, änderten sich die erhaltenen Signifikanzen nicht (Daten nicht gezeigt), dennoch zogen wir es vor, diese Gruppen getrennt darzustellen, da man nicht davon ausgehen kann, dass diese beiden Medikamente durch völlig gleiche Mechanismen wirken.
β-Thalassämie-Träger haben ein geringeres Risiko für ischämische zerebrovaskuläre Unfälle, was mit niedrigerem Cholesterin, Hämatokrit, Blutviskosität und Blutdruck aufgrund chronischer Hämolyse erklärt werden kann.38 Wenn man bedenkt, dass der HbA2-Spiegel in dieser Population um mehr als 3 % ansteigt und damit deutlich über dem Durchschnittswert in unserer Studienpopulation liegt, könnte ein Schutz vor ischämischen zerebrovaskulären Unfällen auch mit den Schutzfunktionen von HbA2 zusammenhängen.
Bekanntgabe
Die Autoren melden keine Interessenkonflikte bei dieser Arbeit.
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