Es gibt drei gonadotrophe Hormone: Das follikelstimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH), die vom Hypophysenvorderlappen produziert werden, und das humane Choriongonadotropin (hCG), das von den Trophoblasten der Plazenta gebildet wird. Neben der Stimulierung der gonadalen Steroidogenese und der Gametogenese haben diese Hormone auch stimulierende Auswirkungen auf die Proliferation ihrer Zielzellen. Daher ist es denkbar, dass Gonadotropine an der Entstehung oder dem Wachstum von Tumoren in ihren Zielorganen beteiligt sind.
Es gibt drei gonadotrophe Hormone: das follikelstimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierende Hormon (LH), die vom Hypophysenvorderlappen produziert werden, und das humane Choriongonadotropin (hCG), das von den Trophoblasten der Plazenta produziert wird. Neben der Stimulierung der gonadalen Steroidogenese und der Gametogenese haben diese Hormone auch stimulierende Auswirkungen auf die Proliferation ihrer Zielzellen. Daher ist es denkbar, dass Gonadotropine an der Entstehung oder dem Wachstum von Tumoren in ihren Zielorganen beteiligt sind. Die Granulosazellen der Eierstöcke und die Sertoli-Zellen der Hoden sind die klassischen Zielzellen für die Wirkung von FSH, die Theca-, Granulosa- und Lutealzellen der Eierstöcke und die Leydig-Zellen der Hoden für die Wirkung von LH. Die Wirkung von Gonadotropin im Eierstock und in den Hoden könnte also entweder direkt oder über parakrine Verbindungen erfolgen, die auf die Stimulation durch Gonadotropin reagieren. Jüngste Entdeckungen von Gonadotropinrezeptoren in normalen und tumorösen extragonadalen Geweben haben das tumorigene Potential dieser Hormone über ihre klassischen Wirkungsorte in den Gonaden hinaus erweitert.1,2 In dieser Übersicht sollen die aktuellen Informationen über die Rolle der Gonadotropine in der gonadalen und extragonadalen Tumorigenese kurz zusammengefasst werden. Eierstocktumore
Eierstockkrebs ist weltweit die häufigste Todesursache bei gynäkologischen Krebserkrankungen.3 Seine Ätiologie ist nach wie vor unklar, aber wahrscheinlich multifaktoriell bedingt. Da die Eierstöcke das am besten charakterisierte und physiologisch einzige unbestrittene Ziel der Gonadotropinwirkung bei der Frau sind, ist es nur natürlich, dass die Tumorentstehung in diesem Organ mit ihrer Wirkung in Verbindung gebracht wurde. Die derzeit verfügbaren Daten beruhen zum einen auf epidemiologischen Assoziationsstudien zwischen Gonadotropinspiegeln und dem Auftreten von Eierstockkrebs und zum anderen auf Laborstudien, die die Expression und Wirkung von Gonadotropinrezeptoren in Tumorgeweben und -zellen nachweisen.
Epidemiologische Daten zu Gonadotropinspiegeln und Eierstockkrebs
Die „Gonadotropin-Theorie“ über die Entstehung von Eierstockkrebs gibt es schon seit langem, aber wegen der Unterschiedlichkeit der Beweise bleibt sie hypothetisch und umstritten.4,5 Sowohl erhöhte endogene Gonadotropinspiegel bei Zuständen wie Postmenopause, unaufhörlichen Eisprüngen und polyzystischem Ovarialsyndrom als auch die Exposition gegenüber exogenen Gonadotropinen während einer Unfruchtbarkeitsbehandlung wurden mit einem erhöhten Eierstockkrebsrisiko in Verbindung gebracht. Ein wichtiger Vorbehalt für gültige Schlussfolgerungen ist, dass es schwierig war, die Auswirkungen der Gonadotropine von denen des basalen Phänotyps der Patientinnen zu unterscheiden; die Unfruchtbarkeit selbst ist ein unabhängiger Risikofaktor für Eierstockkrebs.
Die jüngste Studie zu diesem Thema wurde in Schweden5 an 2.768 Frauen durchgeführt, die zwischen 1961 und 1975 mit Gonadotropinen oder Clomiphencitrat behandelt wurden, wobei letzteres einen Anstieg der endogenen Gonadotropinsekretion bewirkte. Es wurde kein allgemeiner Anstieg der Häufigkeit von invasivem Eierstockkrebs festgestellt, aber bei Frauen, die aufgrund von Störungen des Eisprungs behandelt wurden, war das Risiko erhöht (Odds Ratio 5,89, 95% Konfidenzintervall 1,91-13,75), und das Risiko war bei Clomifen höher als bei Gonadotropinen. Die Autoren betonen zwar, dass die Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren sind, sind aber der Ansicht, dass weitere Untersuchungen zur langfristigen Sicherheit moderner hormoneller Unfruchtbarkeitsbehandlungen gerechtfertigt sind. Dies ist besonders wichtig in Anbetracht der derzeitigen Gonadotropin-Behandlungen bei der In-vitro-Fertilisation (IFV), bei denen die verwendeten Hormondosen viel höher sind als in der schwedischen Studie, die auf historischen Daten beruhte.
Neben der Behandlung mit exogenen Gonadotropinen gibt es weitere potenzielle Möglichkeiten der Beteiligung von Gonadotropinen an der Ovarialtumorentstehung, darunter die mögliche Rolle normaler oder postmenopausal erhöhter endogener Gonadotropinspiegel,6 und die Möglichkeit, dass die Unterdrückung der endogenen Gonadotropinsekretion eine Behandlungsoption darstellen könnte. Epidemiologische Daten, einschließlich der Rolle der Einnahme oraler Kontrazeptiva, der Schwangerschaft und möglicherweise der Stillzeit, die alle die Exposition einer Frau gegenüber LH und FSH unterdrücken, sprechen für einen Zusammenhang zwischen Gonadotropinspiegeln und Eierstockkrebs.7 Fall-Kontroll-Studien über den prognostischen Wert von prädiagnostischen FSH-Konzentrationen auf das Eierstockkrebsrisiko erbrachten jedoch negative Beweise, die sowohl bei prä- als auch bei postmenopausalen Frauen zeigten, dass hohe FSH-Spiegel tatsächlich schützend wirken könnten.8-10 Diese Daten stehen im Einklang mit der Feststellung eines Zusammenhangs zwischen einer Hormonersatztherapie (HRT) und einem erhöhten Eierstockkrebsrisiko, da die Gonadotropinspiegel unter dieser Bedingung ebenfalls unterdrückt werden.11 Gonadotropine könnten also an der Entstehung von Eierstockkrebs beteiligt sein, allerdings auf die entgegengesetzte Weise als ursprünglich angenommen. Wie FSH schützend wirken könnte, ist nicht bekannt, aber es könnte ein Zeichen für eine geringere endokrine Aktivität in Eierstöcken mit geringerem Risiko sein. Andererseits könnte das erhöhte Risiko einer Gonadotropin-Suppression bei einer HRT auch auf eine aktive schützende Rolle von FSH hindeuten.
Insgesamt ist der Zusammenhang zwischen Unfruchtbarkeitsbehandlungen mit Gonadotropinen und Eierstockkrebs nach wie vor umstritten und schwach ausgeprägt,12 und dasselbe gilt für die assoziativen Daten zur Rolle der endogenen Gonadotropinspiegel.9,10,13
In-vitro-Daten über die Wirkung von Gonadotropinen auf Eierstockkrebs
Können wir nützliche Informationen über die Rolle von Gonadotropinen aus In-vitro-Daten über normale Ovarialoberflächenepithelzellen (OSE) und ihre malignen Formen ableiten? Die OSE ist der Ursprungsort der meisten bösartigen Erkrankungen der Eierstöcke und gilt nicht als klassisches Ziel für Gonadotropine (die klassischen Ziele sind Granulosazellen für FSH und Theca- und Lutealzellen für LH). Dennoch exprimieren normale und bösartige OSE-Zellen beide Formen von Gonadotropinrezeptoren,14-17 aber die Erkenntnisse über die Auswirkungen dieser Hormone auf das OSE-Wachstum sind unterschiedlich und widersprüchlich. Etwa die Hälfte der primären OSE-Tumoren exprimieren einen oder beide Gonadotropinrezeptoren (siehe Tabelle 1).18 FSH und LH stimulieren nachweislich den Thymidineinbau von OSE-Zellen, aktivieren den klassischen zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP)-Signalweg der Gonadotropine und hemmen die Apoptose.16,19,20 In OSE-Zellen regulieren beide Gonadotropine auch die Expression von epidermalen und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren, wichtigen Vermittlern der Stimulation der Zellproliferation und der Tumorangiogenese.2123 Darüber hinaus hat sich hCG als antiapoptotisch erwiesen, möglicherweise durch eine Hochregulierung der Expression des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1.24 Die Überexpression von FSH-Rezeptoren in OSE-Zellen führt zu einer Steigerung ihres Wachstums und zur Aktivierung potenziell onkogener Signalkaskaden.25,26 Weitere Beweise für direkte FSH-Effekte auf OSE wurden bei der Erstellung von Genexpressionsprofilen gefunden, aber es blieb unklar, ob die veränderte Genexpression auf eine Unterdrückung oder Stimulierung des Zellwachstums hindeutet.27 Insgesamt zeigen die zahlreichen In-vitro-Ergebnisse wachstumsstimulierende, antiapoptotische und angiogene Effekte von Gonadotropinen auf normale und maligne OSE-Zellen. Die Verbindung zwischen diesen In-vitro-Ergebnissen und den klinischen Beobachtungen beim menschlichen Ovarialkarzinom ist jedoch nach wie vor schwach.
Therapeutische Wirkung der Gonadotropinablation bei Ovarialkarzinom
In einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit wurden die Ergebnisse der Gonadotropinsuppression mit GnRH-Agonisten bei refraktärem oder rezidivierendem epithelialem Ovarialkarzinom zusammengefasst.28 In diesen 11 kleinen Studien (insgesamt n=369) lagen die Ansprechraten zwischen 0 und 22%. Man kam zu dem Schluss, dass Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten eine bescheidene Wirksamkeit als Salvage-Therapie bei Patientinnen mit rezidivierender Erkrankung haben und in einigen Fällen eine langfristige Stabilisierung der Erkrankung bewirken können. Die neuen GnRH-Antagonisten bieten möglicherweise eine wirksamere Behandlung, da sie FSH effektiver unterdrücken,29 aber es gibt noch keine Daten über eine solche Behandlung.
Stromazelltumoren des Geschlechtsorgans, einschließlich Granulosazelltumoren (GCT), sind eine kleine Untergruppe von Ovarialtumoren, von denen GCT die häufigste Form sind (etwa 5 % der Ovarialkarzinome). Da normale Granulosazellen Zielorgane der Gonadotropinwirkung sind, ist es denkbar, dass GCT auch direkt auf Gonadotropine reagieren könnten. In der Tat zeigt die Erstellung von Genexpressionsprofilen von Granulosazellen eine gonadotropininduzierte Hochregulierung von Genen mit onkogenem Potenzial.30 Die wenigen kleinen Behandlungsversuche mit GnRH-Agonisten zur Unterdrückung der Gonadotropinsekretion haben jedoch nur bescheidene Ergebnisse gebracht.31
Der beste Beweis für die Gonadotropin-Theorie der Pathogenese des Ovarialkarzinoms wäre eine positive therapeutische Reaktion auf eine Gonadotropin-Ablationstherapie. Leider waren die Ergebnisse der klinischen Behandlungsversuche mit GnRH-Analoga entweder allein oder in verschiedenen Behandlungskombinationen bestenfalls vielversprechend.35-38 Wenn die Gonadotropin-Theorie zutrifft, spielen Gonadotropine höchstwahrscheinlich eine Rolle bei der anfänglichen Induktion und dem frühen Wachstum der Tumoren. Wenn sie jedoch das Stadium erreicht haben, in dem sie diagnostiziert werden können, kann die Gonadotropinabhängigkeit bereits verloren gegangen sein, und die Gonadotropinablation ist möglicherweise nicht mehr wirksam.
Eine andere Strategie zur Ausnutzung der Gonadotropinrezeptorexpression in Ovarialtumoren besteht darin, sie als Köder zu verwenden, um Gonadotropinmoleküle, die mit therapeutischen Wirkstoffen verbunden sind, auf die Tumorzellen zu richten. In Tierversuchen wurden bereits erfolgreiche Versuche mit hCG-Doxorubicin39 und hCG-Hekat40 -Konjugaten unternommen. Diese vielversprechenden Ergebnisse müssen noch unter klinischen Bedingungen verifiziert werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass trotz der unbestrittenen Expression von Gonadotropinrezeptoren in einem großen Teil der Ovarialkarzinomzellen sowohl oberflächlichen epithelialen als auch stromalen Ursprungs sowie der dokumentierten Wirkungen von Gonadotropinen in vitro auf verschiedene onkogene und antiapoptotische Signalwege die Ergebnisse der Gonadotropinablationstherapien bescheiden waren. Wenn Gonadotropine in der Pathogenese von Ovarialtumoren eine Rolle spielen, scheinen sie eher in den ersten Schritten des Prozesses wichtig zu sein. Später, wenn die Tumore diagnostiziert und behandelt werden, kann die Abhängigkeit von Gonadotropinen verloren gegangen sein. Obwohl das Ovarialkarzinom ein endokrin bedingtes Malignom ist und Gonadotropine eine gewisse Rolle in seiner Pathogenese spielen könnten, sind die wichtigsten hormonellen Mechanismen in seiner Pathogenese noch immer unklar. Seltsamerweise gibt es keine Daten über die Expression von Gonadotropinrezeptoren in menschlichen Hodentumoren. Extragonadale Tumore
Einige normale und tumoröse extragonadale Gewebe exprimieren Gonadotropinrezeptoren, insbesondere solche für LH/hCG.1,18 Es ist daher nur natürlich, dass direkte Gonadotropinwirkungen auf diese Tumore vorgeschlagen wurden, ebenso wie die Gonadotropinablation für ihre Therapie. Diese Ergebnisse werden jedoch oft durch die Tatsache getrübt, dass das, was als direkte Gonadotropinwirkung erscheint, in Wirklichkeit durch eine gonadotropinstimulierte gonadale Steroidogenese erfolgt.
Uterustumore
In mehreren Studien wurde die Expression von LH/hCG-Rezeptoren (LHCGR) in normalem Endometrium, Myometrium, Gebärmuttergefäßen und den Eileitern nachgewiesen.1 Endometriumkrebs exprimiert LHCGR sowohl auf Boten-RNA- (mRNA) als auch auf Proteinebene (siehe Tabelle 2), und in einer Studie wurde sogar eine LH-abhängige Tumorzellinvasion in vitro nachgewiesen.41 Da diese Tumore auch die hCG-Untereinheiten exprimieren,42 ist es möglich, dass zumindest in einer Untergruppe von ihnen ein autokriner hCG/LHCGR-Kreislauf existiert, der das Zellwachstum stimuliert. Arcangeli et al.43 haben vor kurzem die vorhandenen sieben Studien zur Therapie des Endometriumkarzinoms mit GnRH-Agonisten überprüft und kamen zu dem Schluss, dass die Ergebnisse widersprüchlich sind. Aufgrund der großen Variabilität der LHCGR-Expression stellten die Autoren die Hypothese auf, dass nur Patientinnen mit hohen Rezeptorwerten von einer Gonadotropin-Suppressionstherapie profitieren könnten. Andererseits könnte die Unterdrückung endogener Gonadotropine aufgrund der Möglichkeit einer autokrinen LHRGR-Stimulation durch im Tumorgewebe exprimiertes hCG unwirksam sein, was die Wirkung eines antagonistischen Gonadotropinmoleküls erfordert.
Brusttumore
LHCGR wird nachweislich in normalem und neoplastischem Brustgewebe44,45 und in Brustkrebszelllinien exprimiert.44,46-48 Aufgrund der schützenden Wirkung der Parität auf Brustkrebs wurde angenommen, dass Schwangerschaftshormone, einschließlich hCG, eine schützende Wirkung haben. Im Gegensatz zu den tumorerzeugenden Wirkungen von Gonadotropinen auf verschiedene andere Organe zeigen die meisten Beobachtungen, dass hCG wachstumshemmende und apoptotische Wirkungen auf menschliche Brustkrebszellen hat.49 Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist ungewiss, da eine kürzlich durchgeführte systematische Studie an 1.551 Brustkrebsgewebeproben und 42 Brustkrebszelllinien mittels quantitativer reverser Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) zeigte, dass die LHCGR-Expressionswerte entweder nicht nachweisbar oder sehr niedrig waren.50 Daher scheint auf der Grundlage dieser Studie die direkte Wirkung von LH oder hCG auf menschliches Brustgewebe, ob normal oder bösartig, unwahrscheinlich zu sein, und die Rolle der Gonadotropine, einschließlich der Wirkung von hCG während der Schwangerschaft, in der Biologie von normalem oder bösartigem Brustgewebe ist wahrscheinlich eher indirekt durch Auswirkungen auf die Eierstockfunktion. Die Rolle von hCG bei der Tumorentstehung wird weiter unten ausführlicher erörtert.
Prostatatumoren
Humane gutartige Prostatahyperplasie und Prostatakrebsgewebe exprimieren LHCGR und FSHR (siehe Tabelle 2). Die Expression von FSHR ist von besonderem Interesse, da die derzeitige endokrine Standardtherapie von Prostatakrebs durch GnRH-Agonisten nur LH unterdrückt, während es nach einem anfänglichen Rückgang zu einem Wiederanstieg der FSH-Spiegel kommt.51 Wenn diese Rezeptoren funktionell wichtig sind, was derzeit nicht bekannt ist, könnte sich eine Behandlung mit GnRH-Antagonisten als wirksamer erweisen, da sie eine konstante Unterdrückung beider Gonadotropine bewirkt.29Nebennierentumore
Normales Nebennierenrindengewebe exprimiert LHCGR, und die Nebenniere ist das extragonadale Gewebe mit den stärksten Hinweisen auf funktionell bedeutsame direkte Gonadotropinwirkungen.52 Die LHCGR-Expression wurde bei verschiedenen Arten von Nebennierentumoren nachgewiesen, darunter die vom adrenocorticotropen Hormon (ACTH) unabhängige makronoduläre Hyperplasie, das Aldosteron produzierende Nebennierenadenom und das schwangerschaftsassoziierte Cushing-Syndrom mit Nebennierenadenom oder -karzinom (siehe Tabelle 2). Eine GnRH-Therapie hat bei einigen dieser Tumoren einen positiven therapeutischen Effekt gezeigt,53 was die funktionelle Bedeutung dieser ektopen Rezeptorexpression belegt. Es ist sogar möglich, dass der Höhepunkt des Auftretens von Nebennierentumoren bei Frauen in der Peri-/Postmenopause mit dem gleichzeitigen Anstieg der Gonadotropinsekretion zusammenhängt.54
Humanes Choriongonadotropin und Tumorigenese
Das plazentare Gonadotropin hCG nimmt in Bezug auf die Tumorigenese eine andere Stellung ein. Neben dem normalen Trophoblasten werden intaktes hCG, seine α- und β-Untereinheiten und abgebaute/posttranslational modifizierte Formen (nicked hCG, β-Kernfragment und hyperglykosyliertes hCG) von einer Reihe von extratrophoblastischen Malignomen synthetisiert, und ihre Bestimmung als Tumormarker stellt ein wichtiges diagnostisches Instrument dar.55-57 Trotz der hohen Produktionsrate von hCG in der Schwangerschaft ist kaum etwas über seine Funktionen bekannt. Eine mögliche Funktion besteht darin, einen Wachstumsstimulus für die Plazenta und/oder den Fötus zu liefern, und hCG könnte die gleiche Wirkung auf autokrine Weise haben, wenn es ektopisch von Tumoren produziert wird. Ähnlich wie LH (siehe oben) hat sich gezeigt, dass hCG die Proliferation verschiedener Tumorzellen in vitro sowohl stimuliert als auch hemmt. Ähnliche zelltypabhängige Wirkungen wurden mit seiner freien β-Untereinheit nachgewiesen.58-60 Neben der trophoblastischen Schwangerschaftserkrankung wird hCGβ insbesondere von einigen Hodenkeimzelltumoren, Gebärmutterhals- und Eierstockkrebs, Blasen-, Nieren- und Prostatakrebs, verschiedenen gastrointestinalen, neuroendokrinen, Brust-, Kopf- und Hals- sowie hämatologischen Krebsarten produziert.57,61 Das Paradoxe, insbesondere bei Brustkrebs, ist, dass hCG nachweislich sowohl schützend als auch wachstumsfördernd auf den Tumor wirkt. Nur einige dieser bösartigen Tumoren exprimieren LHCGR,50 so dass der Mechanismus ihrer Wirkung bei der autokrinen Regulierung des Tumorwachstums unklar bleibt. Aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit Molekülen der Cystinknoten-Wachstumsfaktor/TGFβ-Superfamilie ist es möglich, dass die Funktion des vom Tumor produzierten hCG oder hCGβ durch andere Mechanismen als die Bindung an die klassische LHCGR vermittelt wird.
Aufgrund der ektopischen Produktion von hCG durch Tumorzellen haben hCG-Impfungen Potenzial als Antitumortherapie.62,63 Einige Tierversuche zur Wirksamkeit solcher Antitumor-Impfstoffe haben vielversprechende Ergebnisse geliefert. Eine klinische Studie mit hCG-Impfung hat gezeigt, dass die Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs verlängert wird.63 Eine andere Strategie zur Nutzung von hCG in der Krebstherapie besteht darin, hCG zytotoxische Wirkstoffe beizufügen und sie auf diese Weise auf LHCGR-unterdrückende Tumore zu richten.48,64
Tiermodelle der Gonadotropin-abhängigen Tumorigenese Eierstock- und Hodentumore
Die Gonadotropin-Theorie der Eierstock-Tumorigenese wurde ursprünglich in den 1940er Jahren anhand eines Tiermodells eingeführt, bei dem Eierstock-Autotransplantationen in eine Rattenmilz verwendet wurden. Bei gonadektomierten Tieren, die hohen Gonadotropinspiegeln ausgesetzt waren, entwickelten sich die Transplantate zu Tumoren, während sie sich nicht umwandelten, wenn ein Eierstock intakt blieb oder das Tier hypophysektomiert wurde, d. h. bei niedrigen oder normalen Gonadotropinspiegeln.65 Seitdem wurden mehrere Berichte über die Entwicklung von gonadotropinabhängigen gonadalen und extragonadalen Tumoren in genetisch empfänglichen spontanen66 oder transgenen Mausmodellen beschrieben.67-69 Bemerkenswert ist, dass die gonadotropinunabhängigen Ovarialtumoren in diesen Modellen hauptsächlich von Granulosazellen ausgingen und somit nur Modelle für eine Minderheit (5 %) der menschlichen Ovarialmalignome darstellen. Gonadotropin-abhängige Hodentumore, die sich in denselben Mausmodellen entwickeln, gehen in der Regel von Sertoli-70 oder fötalen Leydig-Zellen71 aus, aber interessanterweise scheinen adulte Leydig-Zellen in der Maus resistent gegen die Gonadotropin-induzierte Tumorigenese zu sein. Diese Mausmodelle eignen sich für Studien über die Mechanismen des gonadotropinabhängigen normalen und neoplastischen Wachstums von Stromazellen der Geschlechtsorgane (endokrine Zellen), jedoch nicht für die häufigste Art von bösartigen Gonadentumoren, d. h. Eierstockkrebs, der von OSE-Zellen ausgeht, und Keimzelltumoren im Hoden. Es gibt auch mehrere Nagetiermodelle für Tumoren mit OSE-Ursprung, und in einigen von ihnen wurde gezeigt, dass Gonadotropine das Tumorwachstum beeinflussen72-75 , was weitere experimentelle Beweise für die In-vitro-Befunde zum gonadotropinabhängigen Wachstum kultivierter normaler und bösartiger OSE-Zellen liefert (siehe oben). Hinsichtlich direkter tumorigener Effekte von Gonadotropinen sind diese Studien jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, da sie nicht zwischen direkten Effekten auf OSE und indirekten Effekten durch Stimulation der ovariellen Steroidogenese und anderen möglichen parakrinen Faktoren unterscheiden.
Extragonadale Tumore
Die mögliche Rolle von Gonadotropinen bei der Regulierung extragonadaler Tumore wird durch das Vorhandensein von FSHR und insbesondere LHCGR in einer Reihe von extragonadalen normalen und tumorösen Geweben (siehe oben) angeregt. In der Tat wurden verschiedene extragonadale Tumore in transgenen Mäusen gefunden, bei denen die FSH- oder LH-Wirkung in denselben Geweben verstärkt wird, die nachweislich Rezeptoren für diese Hormone exprimieren, d. h. die Nebenniere,76,77 die Brustdrüse78,79 und die Hypophyse80. LH- und/oder hCG-überexprimierende Mäuse entwickeln eine Vielzahl von extragonadalen Tumoren in der Nebennierenrinde, der Brustdrüse und der Hypophyse (siehe Abbildung 1).69,81 Trotz der Möglichkeit einer direkten Gonadotropinwirkung aufgrund der LHCGR-Expression in all diesen Tumoren ist dies jedoch offensichtlich nicht der Fall, da die Gonadektomie der transgenen Mäuse alle extragonadalen Phänotypen aufhebt. Obwohl hohe Gonadotropinspiegel in Nagetiermodellen in der Lage sind, Tumore in extragonadalen Geweben zu induzieren, sind die Auswirkungen daher immer sekundär zu einer gonadalen Stimulation und sprechen gegen direkte tumorerzeugende Effekte dieser Hormone.
Schlussfolgerungen
Es gibt eine Fülle von Informationen über die Expression von Gonadotropinrezeptoren in ovariellen und extraovariellen Tumoren sowohl beim Menschen als auch in experimentellen Tiermodellen. Es gibt auch In-vivo-Beweise dafür, dass hohe Gonadotropinspiegel sowohl die gonadale als auch die extragonadale Tumorgenese fördern können.
Die meisten Beweise für direkte Gonadotropinwirkungen auf menschliche Tumore stammen jedoch aus In-vitro-Studien, und die Ergebnisse über therapeutische Wirkungen der Gonadotropinablation sind bestenfalls bescheiden. Tiermodelle mit chronisch erhöhten Gonadotropinspiegeln belegen eindeutig die Bildung und/oder Wachstumsbeschleunigung von gonadalen und extragonadalen Tumoren, aber die Auswirkungen auf letztere scheinen indirekt durch die Stimulation der gonadalen Sexualhormonproduktion zu sein. Die Diskrepanz zwischen überzeugenden direkten Gonadotropin-Effekten in vitro und ihrem Fehlen in vivo ist auffällig. Eine Erklärung dafür ist, dass die Abhängigkeit von Gonadotropin nur in den frühen Stadien der Tumorentstehung offensichtlich ist, nach denen das Tumorwachstum autonom oder von anderen Regulatoren abhängig wird. Wenn dies der Fall ist, sind von einer Gonadotropin-Ablation nur begrenzte therapeutische Wirkungen zu erwarten. Der klinische Nutzen dieser Informationen könnte in der Erkenntnis liegen, dass Personen, die hohen Gonadotropinspiegeln ausgesetzt sind, ein erhöhtes Risiko für die Tumorentstehung haben können. Schlussfolgerungen in Bezug auf Brustkrebs sind besonders problematisch, da sowohl schützende als auch fördernde Wirkungen von LH/hCG auf diesen Tumor nachgewiesen wurden. Eine kürzlich gemachte interessante Entdeckung könnte den Bereich der gonadotrophen-unabhängigen Tumorgenese neu beleben. Radu et al.2 untersuchten die FSHR-Expression in den Tumoren von 1.336 Patienten und fanden eine hohe FSHR-Expression im vaskulären Endothel in einer engen Region, die eine Vielzahl von Tumoren umgibt, darunter Prostata, Brust, Dickdarm, Bauchspeicheldrüse, Harnblase, Niere, Lunge, Leber, Magen, Eierstock und Hoden. Diese aufregende Entdeckung könnte zahlreiche Möglichkeiten zur Nutzung der FSHR-Expression eröffnen, z. B. für die Tumorbildgebung, die Ausrichtung zytotoxischer Moleküle auf Tumore und die Hemmung der Tumorangiogenese durch Hemmung der FSH-Sekretion und/oder -Wirkung.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl klinisch als auch experimentell gut dokumentiert ist, dass die durch Gonadotropin stimulierte gonadale Sexualhormonproduktion hormonabhängige Tumore sowohl in den Gonaden als auch in anderen Geweben fördern kann. Im Gegensatz dazu beruhen die Beweise für direkte tumorerzeugende Wirkungen von Gonadotropinen hauptsächlich auf In-vitro-Studien, und die klinischen und experimentellen Beweise in vivo sind noch weit davon entfernt, überzeugend und schlüssig zu sein.