Ein 70-jähriger Mann stellte sich am 12. Juli 2016 in der Ambulanz seines Hämatologen vor und klagte über drei Wochen lang über intermittierendes Fieber, Myalgien, Kopfschmerzen, Tinnitus und ein Exanthem, das unter seinem linken Auge begonnen hatte. In seiner Anamnese wurde 2010 ein Mantelzell-Lymphom (ein B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom) festgestellt, das zunächst mit R-CHOP (Rituximab, Cyclofosfamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon), hochdosiertem Cytarabin und autologer Stammzelltransplantation behandelt wurde. Nachdem er ein vollständiges Ansprechen erreicht hatte, entwickelte er 2015 eine progrediente Erkrankung, die mit R-CHOP behandelt wurde. Es wurde ein zweites vollständiges Ansprechen erreicht, und er erhielt bis Juli 2016 weiterhin alle zwei Monate Rituximab zur Erhaltungstherapie. Wegen seiner aktuellen Symptome wurde er mit Azitromycin behandelt. Ein beratender Dermatologe beobachtete generalisierte nummuläre bis handtellergroße, nicht juckende erythematöse Flecken, wobei die Fußsohlen ausgespart wurden, was entweder als Arzneimitteleruption oder als parainfektiöse Hautreaktion angesehen wurde. Eine abdominale Hautbiopsie ergab eine unspezifische chronische perivaskuläre Dermatitis, die mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in Verbindung gebracht wurde. Eine PCR-Untersuchung des Blutes ergab einen negativen Befund für EBV und CMV, und ein Nasopharyngealabstrich war negativ für respiratorische Viren. Die nächste Rituximab-Dosis wurde bis zum 18. Juli verschoben, und zu diesem Zeitpunkt war das Erythem abgeklungen und es bestanden nur noch leichte Myalgien. Ab dem 22. Juli begann der Patient, rechtsseitige Kopfschmerzen mit rechtsseitigem Schnupfen und einem tränenden Auge, Tinnitus in beiden Ohren und einem veränderten Geschmacksempfinden sowie rezidivierende (sub)fiebrige Episoden zu haben. Ab dem 1. August stellte er eine linksseitige Gesichtslähmung fest, und am 23. August wurde der Patient mit fortschreitenden Symptomen in die neurologische Abteilung eingeliefert. Zu diesem Zeitpunkt hatte er einen unsicheren, breitbeinigen Gang, einen leichten Aktionstremor, leichte Apathie, Dysphagie und Hörverlust entwickelt. Er hatte ein Erythem an den Handgelenken und am linken Ellbogen und hatte 6 kg abgenommen. Eine MRT-Untersuchung seines Gehirns ergab periventrikuläre Läsionen der weißen Substanz und eine pathologische Verstärkung mehrerer Hirnnerven (beidseitiger Trigeminus- und Vestibulocochlearis-Nerv sowie rechter Nervus hypoglossus, Abb. 1). Diese Befunde weckten den Verdacht auf ein Rezidiv eines Mantelzell-Lymphoms im zentralen Nervensystem, weshalb eine diagnostische Lumbalpunktion durchgeführt und intrathekal Prednison in Kombination mit Methotrexat verabreicht wurde. Eine periphere Leukozytendifferenzierung war neben einer Lymphopenie (0,30 × 109/ml) normal, während Gesamt-IgA (0,44 g/l), IgM (< 0,181 g/l) und IgG (2,92 g/l) reduziert waren (Tabelle 1). Der Liquor wies 279 Leukozyten/μl auf, die 60 % nicht-klonale T-Zellen und nur 0,001 % nicht-klonale B-Zellen enthielten, sowie einen erhöhten Proteingehalt (2,55 g/l) (Zusatzdatei 1: Tabelle S1). Fünf Tage nach der Lumbalpunktion und der intrathekalen Chemotherapie verschlechterte sich der Zustand des Patienten mit Übelkeit, Nystagmus und Fortschreiten des instabilen Gangs. Eine erneute MRT-Untersuchung zeigte eine leichte Zunahme der basalen und zerebellären leptomeningealen Anreicherung sowie eine kürzlich aufgetretene fokale Ischämie in der rechten Medulla oblongata. Ein zusätzliches Körper-CT und ein PET-CT ergaben weder ein Lymphom noch eine pathologische FDG-Absorption. Wiederholte Liquoranalysen einschließlich Immunphänotypisierung ergaben keine bösartigen Zellen, so dass nach einer anderen Diagnose gesucht wurde.
a Die nach Verabreichung von intravenösem Gadolinium erhaltene stark T1-gewichtete 3D-Gradientenecho-Pulsfolge zeigt eine pathologische Kontrastmittelanreicherung des rechten Trigeminusnervs im Zisternensegment. b Diese 3D-FLAIR-Turbo-Spin-Echo-Pulsfolge zeigt hyperintense Signalanomalien in der Pons und im rechten mittleren Kleinhirnstiel. c Paramediane sagittale FLAIR-Sequenz mit periventrikulären konfluenten hyperintensen Signalanomalien, die mit Sicherheit auf eine Entzündung aufgrund einer Neuroborreliose zurückzuführen sind
Eine Hautbiopsie schloss Sarkoidose aus. Darüber hinaus war der Liquor bei allen durchgeführten mikrobiologischen Tests negativ (Zusatzdatei 1: Tabelle S2) und die PCRs waren negativ für Borrelia burgdorferi sensu lato (s.l.), die durch Zecken übertragene Rückfallfieber-Gattung, sowie eine artspezifische PCR für Borrelia miyamotoi (Tabelle 1, Zusatzdatei 1: Ergänzende Methoden). Die Serologie war negativ für HIV und Treponema pallidum (Zusätzliche Datei 1: Tabelle S2), und Borrelien IgM und IgG im Serum waren negativ (Liaison, Diasorin S.p.A., Saluggia, Italien) (Tabelle 1). Der Patient gab an, regelmäßig mit seinem Hund im Wald spazieren zu gehen, erinnerte sich aber nicht an Zeckenbisse.
Bei seiner Einlieferung lehnte der Patient aufgrund des spontanen Verschwindens der Symptome eine Hirnbiopsie ab und wurde am 22. September ohne eindeutige Diagnose entlassen. Aufgrund eines Rückfalls von Dysarthrie, Dysphagie, kognitivem Verfall, Ataxie und einer neu aufgetretenen Parese des rechten Gesichtsnervs wurde er am 5. Oktober erneut eingewiesen. Während eine Hirnbiopsie bereits geplant war, wurde eine Lumbalpunktion wiederholt und eine PCR auf B. burgdorferi s.l. fiel schwach positiv aus (Ct-Wert 37), was durch Sequenzierung und PCR in einem zweiten Labor bestätigt wurde. Bei der Patientin wurde eine Neuroborreliose diagnostiziert und sie wurde einen Monat lang mit Ceftriaxon 2 g/d intravenös behandelt. Nach einer anfänglichen Verschlechterung der Symptome in den ersten zwei Tagen erholte er sich und konnte die letzten zwei Wochen der Behandlung in häuslicher Pflege fortsetzen. Schließlich waren minimale Dysarthrie und Dysphagie die einzigen verbleibenden Symptome nach der Behandlung.
Nachdem wir die Diagnose Neuroborreliose bei diesem Patienten gestellt hatten, interessierte uns, ob andere serologische Tests die Diagnose hätten stellen können oder ob dieser Patient wirklich seronegativ war (was extrem selten ist). Wir verglichen auch die Serologie während (4-11-2016) und nach der Behandlung (19-01-2017). Der Enzygnost IgM- und IgG-ELISA (Siemens Healthcare Diagnostics GmbH, Marburg, Deutschland), der C6-Peptid-ELISA (Immunetics Inc., Boston, MA, USA) und der Liaison-IgM-Test waren in allen Seren negativ, während der Liaison-IgG-Test in den Seren während und nach der Behandlung mehrdeutig war. Interessanterweise waren sowohl IgM- als auch IgG-Blots (Mikrogen GmbH, Neuried, Deutschland) negativ, wobei nur eine IgG p41-Bande in allen getesteten Serumproben positiv war. Eine retrospektive PCR an der Hautbiopsie konnte keine Borrelien-DNA nachweisen.