US Pharm. 2013;38(2):43-60.
ABSTRACT: Die häufigste Manifestation einer Myokardischämie ist die stabile Angina pectoris. Zu den Symptomen gehört ein Schmerz oder Druckgefühl in der Brust, das in den linken Arm, die Schulter oder den Kiefer ausstrahlen kann. Die Symptome treten bei Anstrengung und emotionalem Stress auf und werden mit sublingualem Nitroglycerin gelindert. Ziel der Behandlung ist es, die Symptome zu verringern oder zu beseitigen und Komplikationen wie Herzinfarkt, Linksherzversagen und lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen zu verhindern. Die Behandlung besteht aus einer Änderung des Lebensstils, einer medikamentösen Therapie und in einigen Fällen einer Revaskularisierung.
Stabile Angina pectoris (SAP) ist die häufigste Erscheinungsform der Myokardischämie. Eine Myokardischämie tritt auf, wenn der Sauerstoffbedarf des Herzens das Angebot übersteigt. Es gibt drei Faktoren, die den myokardialen Sauerstoffbedarf bestimmen – Herzfrequenz, Kontraktilität und intra-myokardiale Wandspannung, wobei letztere als die wichtigste angesehen wird.1 Der Sauerstoffbedarf steigt als Reaktion auf eine Erhöhung der Herzfrequenz oder eine Erhöhung der linksventrikulären Vor- oder Nachlast. Ein höheres enddiastolisches Volumen erhöht die linksventrikuläre Vorlast, und ein erhöhter systolischer Blutdruck und/oder eine erhöhte Arteriensteifigkeit erhöhen die linksventrikuläre Nachlast und damit den myokardialen Sauerstoffbedarf. Die Blutzufuhr zum Herzen kann durch atherosklerotische Plaqueablagerungen und/oder Spasmen der Koronararterien beeinträchtigt werden. Oft haben die Patienten beides.2
PATHOPHYSIOLOGIE
Die Sauerstoffversorgung des Herzens erfolgt über größere Oberflächengefäße (epikardiale Gefäße) und intramyokardiale Arterien und Arteriolen, die in Kapillaren abzweigen. In einem gesunden Herzen gibt es in den epikardialen Gefäßen nur einen geringen Widerstand für den Blutfluss. Wenn atherosklerotische Plaques vorhanden sind, wird der Blutfluss behindert, aber der Prozess der Autoregulation kann dies bis zu einem gewissen Grad ausgleichen. Autoregulation ist die Dilatation der Herzmuskelgefäße als Reaktion auf eine verminderte Sauerstoffzufuhr. Durch die Autoregulation ändert sich die Durchblutung des Herzens infolge des erhöhten Bedarfs rasch. Die wichtigsten Mediatoren, die an der Myokardperfusion beteiligt sind, sind Adenosin (ein starker Vasodilatator), andere Nukleotide, Stickstoffmonoxid, Prostaglandine, Kohlendioxid und Wasserstoffionen.1 Behinderungen des koronaren Blutflusses können fixiert sein, wie bei Atherosklerose, oder dynamisch, wie bei Koronarspasmen. Einige Patienten können beide Merkmale aufweisen, was als gemischte Angina bezeichnet wird.2
Eine einzellige Endothelschicht trennt den vaskulären glatten Muskel vom Blut. Wenn sie intakt ist, sorgt dieses Gefäßendothel für eine Gefäßerweiterung und verhindert die Bildung von Thromben und sklerotischen Plaques. Das Koronararterienendothel synthetisiert Fibronektin, Interleukin-1, Gewebeplasminogenaktivator, bestimmte Wachstumsfaktoren, Prostazyklin, plättchenaktivierenden Faktor, Endothelin-1 und Stickstoffmonoxid (NO). NO wird von der Stickstoffmonoxid-Synthase aus L-Arginin synthetisiert. NO bewirkt dann eine Entspannung der glatten Muskulatur der Arterien. Der Verlust der Endothelschicht führt zu weniger NO und kann durch mechanische oder chemische Angriffe oder durch oxidiertes Low-Density-Lipoprotein (LDL) verursacht werden.1 Die Endothelfunktion kann durch Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACEI), Statine und körperliche Betätigung verbessert werden.2 Die Canadian Cardiovascular Society hat ein System zur Einstufung der Angina pectoris entwickelt, das allgemein anerkannt ist (TABELLE 1).3
PROGNOSE
Zwei Merkmale, die sich auf die Prognose auswirken, sind die Anzahl der verschlossenen Gefäße und das Ausmaß der Gefäßverengung. Die Anzahl der durch atherosklerotische Plaques verschlossenen Gefäße ist ein starker Prädiktor für die Sterblichkeit. Die 12-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit Null-, Ein-, Zwei- und Dreigefäßerkrankung beträgt 88 %, 74 %, 59 % bzw. 40 %.4 Wenn die Gefäße zu 80 % oder mehr verschlossen sind, ist das Risiko von Gefäßspasmen und Thrombosen stark erhöht. Weitere Faktoren, die sich auf das Überleben auswirken, sind Alter, komorbide Herzinsuffizienz und/oder Diabetes, Rauchergeschichte, Ejektionsfraktion und früherer Myokardinfarkt.1,4
SYMPTOME
Symptome sind Schmerzen oder ein Druckgefühl in der Brust, das in den linken Arm, die Schulter und den Kiefer ausstrahlen kann. Der Schmerz kann zwischen 30 Sekunden und 30 Minuten anhalten und wird in der Regel mit sublingualem Nitroglyzerin (SLNTG) gelindert. Jede Veränderung der Qualität, Häufigkeit oder Dauer des Schmerzes oder der auslösenden Faktoren deutet auf eine instabile Angina hin, die sofortige ärztliche Hilfe erfordert.1
CHRONISCHE STABILE ANGINA PECTORIS
Obwohl sich die Experten nicht auf eine Definition der SAP einigen können, besteht Einigkeit darüber, dass die Symptome mindestens zwei Monate lang vorhanden sein sollten und sich in Schwere, Art oder auslösenden Faktoren nicht unterscheiden dürfen. Die häufigste Ursache für SAP ist eine obstruktive koronare Herzkrankheit.2
SAP ist durch Schmerzen in der Brust gekennzeichnet, die bei Anstrengung oder emotionalem Stress auftreten. Der Schmerz kann in den Kiefer, die Schulter und den Arm auf der linken Seite ausstrahlen. Die Schmerzen können durch Ruhe abklingen, oder es kann eine SLNTG erforderlich sein, um die Schmerzen zu lindern. Patienten mit Belastungs-SAP haben oft eine schwere Anämie, eine Schilddrüsenüberfunktion oder eine andere Erkrankung, die das Gleichgewicht zwischen Sauerstoffangebot und -nachfrage im Herzmuskel beeinträchtigt.2
Typischerweise sind ischämische Episoden vorübergehend und führen nicht zum Absterben der Herzmuskelzellen. Bei chronisch anhaltender Ischämie kann es zu linksventrikulären Funktionsstörungen kommen, und nach einer ischämischen Episode können Herzrhythmusstörungen auftreten.1,2
Zu den nicht modifizierbaren Risikofaktoren gehören Geschlecht, Alter, Familiengeschichte, Umweltfaktoren und komorbider Diabetes. Zu den veränderbaren Risikofaktoren gehören Rauchen, Bluthochdruck, Dyslipidämie, Fettleibigkeit, Bewegungsmangel, Hyperurikämie (Gicht), Stress und die Einnahme von Gestagenen, Kortikosteroiden und Calcineurin-Inhibitoren.1
Behandlung
Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern oder zu beseitigen und langfristige Komplikationen wie Herzinfarkt, Versagen der linken Herzkammer und lebensbedrohliche Arrhythmien zu verhindern. Zur Behandlung der Angina pectoris werden Änderungen des Lebensstils, Medikamente und myokardiale Revaskularisation eingesetzt.2
Die American College of Cardiology Foundation (ACCF) und die American Heart Association (AHA) haben gemeinsame Leitlinien entwickelt, die sich mit Änderungen des Lebensstils, Blutdruckkontrolle, Lipid- und Diabetesmanagement sowie Pharmakotherapie befassen.5
Lebensstiländerungen
Es wird dringend empfohlen, das Rauchen aufzugeben und Passivrauchen zu vermeiden. Zur Unterstützung der Raucherentwöhnung kann Nikotinersatz verwendet werden. SAP-Patienten sollten auch aktiv bleiben. Wenn die Betroffenen gesund genug sind, empfehlen ACCF und AHA 30 bis 60 Minuten Bewegung von mittlerer Intensität, z. B. zügiges Gehen an 7 Tagen pro Woche (mindestens 5 Tage). Ein zusätzliches Krafttraining ist sinnvoll, wenn der Gesundheitszustand des Patienten dies zulässt. Je nach den Ergebnissen eines Belastungstests muss die Trainingsvorschrift möglicherweise angepasst werden. Bei Risikopatienten, wie z. B. Patienten mit einem kürzlich erlittenen Herzinfarkt, einer Revaskularisation oder einer Herzinsuffizienz, ist eine medizinisch überwachte kardiale Rehabilitation angezeigt.5
Eine Gewichtskontrolle wird dringend empfohlen. Der angestrebte Body-Mass-Index (BMI) liegt zwischen 18,5 und 24,9 kg/m2. Ist eine Gewichtsabnahme erforderlich, so ist das anfängliche Ziel eine allmähliche Abnahme von 5 % bis 10 % des Ausgangsgewichts. Gelingt es dem Patienten, 10 % seines Ausgangsgewichts zu verlieren, kann eine weitere Gewichtsabnahme versucht werden. Ein Taillenumfang von <102 cm (40 Zoll) bei Männern und <88 cm (35 Zoll) bei Frauen ist das Ziel. Eine Ernährung mit viel frischem Obst, Gemüse und fettarmen Milchprodukten sollte beibehalten werden. Der Alkohol- und Natriumkonsum sollte begrenzt werden. Der Alkoholkonsum sollte 1 Getränk pro Tag (4 oz. Wein, 12 oz. Bier oder 1 oz. Spirituosen) für nicht schwangere Frauen und 1 oder 2 Getränke pro Tag für Männer nicht überschreiten. Die Aufnahme von gesättigten Fetten sollte 7 % der Gesamtkalorien nicht überschreiten, und es sollten nicht mehr als 200 mg Cholesterin pro Tag aufgenommen werden. Transfettsäuren sollten möglichst vermieden werden, und es wird ein Minimum von 10 g/Tag an viskosen Ballaststoffen empfohlen.5
Blutdruckkontrolle
In Übereinstimmung mit dem Siebten Bericht des Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) sollte der Blutdruck bei Patienten mit Diabetes oder chronischer Nierenerkrankung <140/90 mmHgoder <130/80 mmHg betragen. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und hohem Blutdruck ist eine medikamentöse Therapie mit einem beta-adrenergen Antagonisten (Betablocker) oder ACEI angezeigt. Zusätzliche Medikamente können erforderlich sein, um den Zielblutdruck zu erreichen.5
Lipidmanagement
Das LDL-Cholesterin (LDL-C) sollte <100 mg/dL betragen. Liegt der LDL-C-Wert zu Beginn der Behandlung bei ≥100 mg/dL, sollte eine lipidsenkende medikamentöse Therapie begonnen werden. Bei Hochrisikopatienten oder Patienten mit mäßigem Risiko wird eine Senkung um 30 bis 40 % gegenüber dem Ausgangswert empfohlen. Liegt der LDL-C-Wert zu Beginn der Behandlung bei 70 bis 100 mg/dL, ist eine Senkung auf <70 mg/dL sinnvoll.5
Wenn die Triglyceride (TG) zwischen 200 und 499 mg/dL liegen, beträgt das Ziel für das Nicht-High-Density-Lipoprotein (Gesamtcholesterin minus High-Density-Lipoprotein-Cholesterin) <130 mg/dL. Bei TGs zwischen 200 und 499 mg/dL ist eine Senkung des Non-HDL-C auf <100 mg/dL sinnvoll. Müssen die TGs nach Einleitung einer LDL-C-senkenden Therapie gesenkt werden, ist eine Niacin- oder Fibrattherapie eine therapeutische Option. Bei Patienten mit TGs ≥500 mg/dL sollte eine Niacin- oder Fibratbehandlung am besten vor einer LDL-C-senkenden Therapie begonnen werden.5
Diabetesmanagement
Patienten mit Diabetes sollten mit einem Ziel-Hämoglobin-A1c(A1C) von 7% oder weniger behandelt werden. Je nach Alter des Patienten, Hypoglykämie in der Vorgeschichte, Vorhandensein von vaskulären Komplikationen und/oder Begleiterkrankungen ist ein A1C-Wert zwischen 7 und 9 % angemessen. Die Änderung von Risikofaktoren (z. B. körperliche Aktivität, Gewichtskontrolle, Blutdruckkontrolle, Lipidkontrolle) sollte aggressiv eingeleitet und beibehalten werden. Rosiglitazon sollte bei Diabetikern mit SAP.5
Pharmakologische Therapie
Antikoagulanzien/Antithrombozytenaggregationshemmer nicht eingeleitet werden: Sofern nicht kontraindiziert, sollten täglich 75 bis 162 mg Aspirin eingenommen und auf unbestimmte Zeit fortgeführt werden. Wenn Aspirin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird, kann Clopidogrel verwendet werden. Dipyridamol wird für die Anwendung bei SAP-Patienten nicht empfohlen. Es gibt derzeit keine Belege für einen zusätzlichen Nutzen einer Antikoagulationstherapie, und die Verwendung von Antikoagulantien wird nicht empfohlen.5
Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemblocker: Patienten mit Bluthochdruck, Diabetes, chronischer Nierenerkrankung oder einer linken Ejektionsfraktion ≤40% sollten mit einem ACEI begonnen werden, es sei denn, dies ist kontraindiziert.ACEIs blockieren die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II (Vasokonstriktor). Die Hemmung der Vasokonstriktion senkt sowohl die linksventrikuläre Vor- als auch die Nachlast.2 ACEIs können auch bei Patienten mit geringerem Risiko eingesetzt werden. Angiotensinrezeptorblocker (ARB) können bei Patienten eingesetzt werden, die ACEIs nicht vertragen. Eine Kombinationstherapie mit einem ACEI und einem ARB ist eine Option bei Patienten mit Herzinsuffizienz aufgrund einer linksventrikulären systolischen Dysfunktion (eine Verringerung der linksventrikulären Kontraktilität).5
Beta-Blocker: Sofern nicht kontraindiziert, sollten Betablocker bei allen Patienten eingesetzt werden, die einen Herzinfarkt oder ein akutes Koronarsyndrom erlitten haben.5 Betablocker senken den Sauerstoffbedarf, indem sie die Herzfrequenz, den Blutdruck, die Myokardkontraktilität und die linksventrikuläre Nachlast verringern.1,2 Sie verbessern auch die Belastungstoleranz bei Patienten mit Belastungsangina. BBs reduzieren die stummen ischämischen Episoden und die frühmorgendliche Ischämie und verbessern die Sterblichkeit nach einem Herzinfarkt wirksamer als Nitrate und Kalziumkanalblocker (CCBs).1 Bei Patienten mit normaler linksventrikulärer Funktion sollte die BB-Therapie über drei Jahre fortgesetzt werden. Bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion (Ejektionsfraktion ≤40%) sollte eine BB-Therapie mit Carvedilol, Metoprolol oder Bisoprolol eingeleitet werden, und eine Langzeitbehandlung mit BBs kann für jeden Patienten mit koronarer oder anderer Gefäßerkrankung in Betracht gezogen werden.5
Beta1-selektive BBs sollten verwendet werden, wobei zu bedenken ist, dass sie bei hohen Dosen ihre Selektivität verlieren. Dazu gehören Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol und Nebivolol.6 Die BBs der dritten Generation bieten zusätzlichen Schutz. Carvedilol bewirkt eine periphere Vasodilatation durch Blockade des alpha1-adrenergen Rezeptors und ist eine gute Option für Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz. Nebivolol hat eine größere Selektivität für den Beta1-Rezeptor als Bisoprolol, Metoprolol und Carvedilol. Nebivolol bewirkt auch eine periphere Vasodilatation, indem es die Freisetzung von NO stimuliert. Der Mechanismus, über den dies geschieht, ist wahrscheinlich die Stimulation des Beta3-Rezeptors. Diese Kombination aus Beta1-Rezeptorblockade und Beta3-Stimulation erhöht nachweislich die Insulinsensitivität, während andere BBs die Insulinsensitivität beeinträchtigen.6Nebivolol ist derzeit nur für Bluthochdruck indiziert und wurde nicht bei Patienten mit Angina pectoris oder einem kürzlich erlittenen Herzinfarkt untersucht.7
Kalziumkanalblocker: CCBs senken den Sauerstoffbedarf, indem sie den Blutdruck, die Kontraktilität und die Nachlast verringern.2 Dies wird durch eine Vasodilatation der Arteriolen und der Koronararterien erreicht.1 Gute Kandidaten für CCBs sind Patienten, die keine BBs vertragen, sowie Patienten mit Angina pectoris oder peripherer Gefäßerkrankung.1,2 CCBs sollten bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht eingesetzt werden.2 Dieondihydropyridinen CCBs Diltiazem und Verapamil können als Erstlinientherapie eingesetzt werden, wenn BBs kontraindiziert sind. CCBs können auch zu einer BB-Therapie hinzugefügt werden, wenn das Ansprechen unzureichend ist.5
Nitrate: Nitrate können sowohl bei akuten Anfällen als auch zur Prophylaxe eingesetzt werden.1 Sie verringern den Sauerstoffbedarf durch Vasodilatation und reduzierte linksventrikuläre Vorlast.2SLNTG verschafft etwa 75 % der Patienten innerhalb von 3 Minuten eine symptomatische Linderung. Die Dosierung beträgt 0,3 oder 0,4 mg. Der Patient sollte während der Einnahme von SLNTG sitzen. Tritt nach 5 Minuten keine Linderung ein, sollte die Dosis bis zu einer Höchstmenge von drei Tabletten wiederholt werden. Wenn der Patient nach 15 Minuten weiterhin Schmerzen hat, sollte er sofort einen Arzt aufsuchen. SLNTG kann auch prophylaktisch eingenommen werden, wenn der Patient bei Anstrengung mit Beschwerden rechnet. Der Patient sollte es 5 bis 10 Minuten vor der Aktivität einnehmen, und die Wirkung hält etwa 30 bis 40 Minuten an. Zu den unerwünschten Wirkungen von SLNTG gehören posturale Hypotonie, Kopfschmerzen, Flush, Reflex-Tachykardie und gelegentlich Übelkeit. Der Patient sollte angewiesen werden, die Sublingualtabletten in ihrem Originalbehälter aufzubewahren, um die Wirksamkeit zu erhalten, und sie nach 6 bis 12 Monaten zu ersetzen.5
Da Nitroglycerin eine Halbwertszeit von 1 bis 5 Minuten hat, sind Formulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung für die Prophylaxe erforderlich.1 Diese länger wirkenden Formulierungen können auch die Belastungstoleranz erhöhen.2Nitrate mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sind gut für Patienten geeignet, deren Angina durch Vasospasmen gekennzeichnet ist. Sie werden in der Regel zusammen mit einem BB verabreicht, wenn eine Monotherapie nicht ausreicht. Sie können auch eine Option sein, wenn der Patient ein BB nicht verträgt.1 Da sich bei längerem Nitratgebrauch eine Toleranz entwickelt, sollten die Patienten alle 24 Stunden eine 8- bis 12-stündige nitratfreie Phase einlegen.2
Ranolazin: Ranolazin wurde im Januar 2006 für die Behandlung der chronischen Angina pectoris zugelassen. In den aktuellen Leitlinien wird eine Ranolazin-Therapie anstelle einer BB empfohlen, wenn BBs kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden. Ranolazin kann auch zu einer BB hinzugefügt werden, wenn eine BB-Monotherapie unzureichend ist.5 Ranolazin senkt nicht den Blutdruck oder die Herzfrequenz, sondern hemmt den späten Natriumstrom, wodurch die intrazelluläre Natrium- und Kalziumakkumulation verringert wird.8
Der Natriumeinstrom während des ventrikulären Aktionspotenzials besteht aus zwei Phasen – einer stärkeren Phase, die nur wenige Millisekunden dauert, und einer schwächeren Phase, die Hunderte von Millisekunden andauert; diese letzte schwache Phase wird als später Natriumstrom bezeichnet. Obwohl der Natriumfluss des späten Natriumstroms sehr schwach ist – nur 1 % bis 2 % der frühen Phase, da er 50 bis 100 Mal länger dauert – ist der gesamte Natriumeinstrom der beiden Phasen nahezu gleich. Durch die Verringerung des späten Natriumstroms wird etwa die Hälfte der gesamten Natriumbelastung verringert.9
Ein größerer Natriumeinstrom führt zu einer intrazellulären Kalziumüberladung aufgrund eines erhöhten Kalziumeinstroms durch den Natrium-Kalzium-Austausch. Angina pectoris ist häufig mit einem Anstieg des intrazellulären Natriums verbunden, was zu einem Anstieg des intrazellulären Kalziums führt. Eine Kalziumüberlastung der Herzmuskelzellen geht mit einem erhöhten Sauerstoffbedarf und elektrischer Instabilität einher.10 Letztendlich kann es zu einer Schädigung der Herzmuskelzellen und zum Tod kommen.1 Durch die Hemmung des späten Natriumstroms erhöht Ranolazin die Sauerstoffzufuhr und verringert den Sauerstoffbedarf.2 Ranolazin führt auch zu einer leichten Senkung des Blutzuckerspiegels (A1C), sollte jedoch nicht als Behandlung für Diabetes angesehen werden.8
Ranolazin sollte als Zweitlinientherapie bei Angina pectoris eingesetzt werden, wenn andere Medikamente unzureichend sind.1 Da Ranolazin hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird, sollte es nicht zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B., Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir oder Nelfinavir) oder Induktoren (z. B. Rifampin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin oder Johanniskraut) gegeben werden. Ranolazin ist auch bei Patienten mit Leberzirrhose kontraindiziert. QT-Intervall-Verlängerung kann während der Einnahme von Ranolazin auftreten. Häufige unerwünschte Wirkungen sind Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit und Verstopfung.8
ZUSAMMENFASSUNG
SAP resultiert aus einem Ungleichgewicht von Sauerstoffangebot und -nachfrage im Herzmuskel. SLNTG wird bei akuten Anfällen oder zur Prophylaxe von zu erwartenden Belastungssymptomen eingesetzt. Zu den wichtigen Beratungspunkten gehören die angemessene Verwendung von SLNTG (z. B. während und unmittelbar nach der Einnahme sitzen bleiben), die Notwendigkeit, es in seinem Originalbehälter aufzubewahren, und die Notwendigkeit, einen Arzt aufzusuchen, wenn nach drei Tabletten innerhalb von 15 Minuten keine Linderung der Symptome eintritt.
Der Apotheker sollte die Patienten über die Verwendung von prophylaktischen Medikamenten beraten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass diese Medikamente einen akuten Anfall nicht aufhalten können, und sie sollten SLNTG immer bei sich haben. Der Austausch von SLNTG alle 6 bis 12 Monate ist von entscheidender Bedeutung, und die Therapietreue der Patienten sollte überwacht werden. Die Patienten müssen über veränderbare Risikofaktoren aufgeklärt werden, einschließlich der Raucherentwöhnung, mehr körperliche Aktivität und die Bedeutung der Behandlung von Bluthochdruck, Dyslipidämie und Diabetes. Der Apotheker sollte außerdem allen SAP-Patienten eine jährliche Grippeimpfung gemäß den aktuellen ACCF/AHA-Richtlinien empfehlen.5
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