Wie sieht ein gesunder Wald aus? Hinter einer scheinbar blühenden, grünen Wildnis können sich Anzeichen von Verschmutzung, Krankheiten oder invasiven Arten verbergen. Nur ein Ökologe kann Probleme erkennen, die das langfristige Wohlergehen des gesamten Ökosystems gefährden könnten.
Mikrobiomforscher haben mit demselben Problem zu kämpfen. Störungen in der Gemeinschaft der im menschlichen Darm lebenden Mikroben können zum Risiko und zur Schwere einer ganzen Reihe von Erkrankungen beitragen. Dementsprechend sind viele Wissenschaftler zu versierten Bakterien-Naturforschern geworden, die sich bemühen, die erstaunliche Vielfalt dieser Lebensgemeinschaften zu katalogisieren. Etwa 500 bis 1.000 Bakterienarten leben im Darm eines jeden Menschen, neben einer unbestimmten Anzahl von Viren, Pilzen und anderen Mikroben.
Rasche Fortschritte in der DNA-Sequenzierungstechnologie haben die Identifizierung dieser Bakterien beschleunigt und es den Forschern ermöglicht, „Feldführer“ für die Arten im menschlichen Darm zu erstellen. „Wir bekommen langsam ein Gefühl dafür, wer die Akteure sind“, sagt Jeroen Raes, Bioinformatiker am VIB, einem Institut für Biowissenschaften in Gent, Belgien. „
Zurzeit sind diese Feldführer nur von begrenztem Nutzen, um ein gesundes Mikrobiom von einem ungesunden zu unterscheiden. Ein Teil des Problems sind die potenziell großen Unterschiede zwischen den Mikrobiomen scheinbar gesunder Menschen. Diese Unterschiede entstehen durch eine komplexe Kombination von Umwelt-, Gen- und Lebensstilfaktoren. Dies bedeutet, dass relativ subtile Unterschiede eine unverhältnismäßig große Rolle dabei spielen können, ob eine Person relativ gesund ist oder ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Krankheiten wie Diabetes hat. Die klinischen Auswirkungen dieser Unterschiede zu verstehen, ist angesichts der umfangreichen Wechselwirkungen zwischen diesen Mikroben und mit ihrem Wirt sowie der Bedingungen, unter denen der Mensch lebt, ebenfalls eine Herausforderung. „Das gesunde Mikrobiom einer Person kann in einem anderen Kontext nicht gesund sein – das ist ein heikles Konzept“, sagt Ruth Ley, eine Mikrobenökologin am Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie in Tübingen, Deutschland.
Forscher wie Ley versuchen, die Kräfte besser zu verstehen, die das menschliche Darmmikrobiom formen – sowohl in der heutigen Zeit als auch in der Evolutionsgeschichte. Es zeichnet sich ein Bild ab, das darauf hindeutet, dass es zwar kein einheitliches gesundes Mikrobiom gibt, dass unser Lebensstil jedoch zahlreiche Möglichkeiten bietet, die ordnungsgemäße Funktion dieser komplexen Lebensgemeinschaften zu beeinträchtigen. Und um zu verstehen, wie der Zusammenbruch dieser Ökosysteme zu Krankheiten führt, müssen die Forscher über mikrobielle Feldführer hinausgehen und untersuchen, wie diese Arten mit ihren Wirten und untereinander interagieren.
Das erste Geschenk der Mutter an ihr Neugeborenes ist eine gesunde Mischung von Mikroben. Einige werden durch das Stillen und den Haut-zu-Haut-Kontakt weitergegeben, aber viele Mikroben werden während der Passage durch den Geburtskanal erworben. Wird das Baby per Kaiserschnitt entbunden, fehlt ihm also möglicherweise ein wertvolles bakterielles Startpaket. Da in den ersten Lebensjahren eines Kindes in der Regel die Zusammensetzung einer Darmgemeinschaft festgelegt wird, die bis ins Erwachsenenalter bestehen bleibt, können die daraus resultierenden Störungen ernsthafte langfristige gesundheitliche Folgen haben. „Wenn diese Kinder heranwachsen, haben sie ein höheres Risiko für Fettleibigkeit und für moderne Krankheiten wie Diabetes, Allergien und Asthma“, sagt Maria Gloria Dominguez-Bello, Mikrobiologin an der Rutgers University in New Brunswick, New Jersey. In einer kleinen klinischen Studie fand ihr Team heraus, dass ein Abstrich von Neugeborenen, die per Kaiserschnitt entbunden wurden, mit Flüssigkeiten aus dem Geburtskanal der Mutter dazu beitragen könnte, einen Teil der verloren gegangenen mikrobiellen Vielfalt wiederherzustellen1. Derzeit laufen mehrere größere Studien, um den längerfristigen Nutzen für die Gesundheit zu bewerten.
Auch Umwelteinflüsse in der frühen Kindheit wirken sich stark auf das Mikrobiom eines Kindes aus. Susan Lynch, Mikrobiomforscherin an der University of California, San Francisco, hat Zusammenhänge zwischen Umweltfaktoren in der Kindheit und dem späteren Risiko, Allergien und Asthma zu entwickeln, untersucht. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass frischgebackene Eltern keine Angst vor ein wenig Schmutz – oder Fell – haben sollten. Nach der Beobachtung einer Kohorte von fast 1 200 Säuglingen fanden Lynch und ihre Kollegen heraus, dass ein Hund der beste Freund eines Babys sein könnte, wenn es um die Vermeidung von Atemwegserkrankungen geht2. „Der einzige Faktor, der zwischen Gruppen mit hohem und niedrigem Risiko unterschied, war der Besitz eines Hundes“, sagt Lynch. Sie sagt, dass Hunde (und in geringerem Maße auch Katzen) „die Vielfalt der Bakterien erhöhen und die Vielfalt der Pilze in den Häusern, in denen diese Babys aufwachsen, verringern“. Dieses Ergebnis deckt sich mit anderen Forschungsergebnissen, die zeigen, dass eine ländliche Erziehung oder das Aufwachsen auf einem Bauernhof zu einem reichhaltigeren Darmmikrobiom führen kann, das das Risiko entzündlicher Atemwegserkrankungen im Vergleich zu Kindern, die in einer städtischen Umgebung aufwachsen, verringert.
Ab einem bestimmten Punkt in der Kindheit hört die Zusammensetzung des Darmmikrobioms im Allgemeinen auf, sich zu verändern – obwohl der genaue Zeitpunkt unklar ist. Eine Studie aus dem Jahr 2012 untersuchte die Darmmikroben von Menschen in Malawi, Venezuela und den Vereinigten Staaten und fand ein auffälliges Muster3. „Mit drei Jahren kann man die Babys nicht mehr von den Erwachsenen unterscheiden“, sagt Dominguez-Bello, die an der Studie mitgewirkt hat. Sie weist jedoch darauf hin, dass es auch Anzeichen dafür gibt, dass das Mikrobiom nach diesem Zeitpunkt noch etwas veränderbar ist. Klar ist, dass dieses Ökosystem im Erwachsenenalter einen Zustand des Gleichgewichts erreicht. „Es ist sehr stabil“, sagt Eran Segal, ein Computerbiologe am Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israel. „Wir sehen Veränderungen, aber Sie sehen immer noch größtenteils ähnlich aus, selbst über viele Jahre hinweg.“
Einige der Veränderungen, die im Erwachsenenalter zu beobachten sind, werden durch Umwelt und Lebensstil angetrieben. In einer 2018 durchgeführten Studie mit 1.046 ethnisch gemischten Erwachsenen in Israel wies Segal mikrobielle Unterschiede nach, die wenig mit der ethnischen Zugehörigkeit zu tun hatten4. „Umwelteinflüsse könnten 20-25 % der Variabilität im Mikrobiom ausmachen“, sagt Segal. Medikamente sind eine offensichtliche Quelle für Störungen, und Antibiotika – die entweder absichtlich zur Bekämpfung von Infektionen oder unwissentlich in verarbeiteten Lebensmitteln eingenommen werden – können die Mikrobiota tiefgreifend beeinflussen. Auch Medikamente, die keine eindeutige Rolle bei der Kontrolle von Bakterien spielen, können Störungen verursachen. Raes weist darauf hin, dass eine große europäische Mikrobiom-Studie durch unerwartete Auswirkungen des Diabetes-Medikaments Metformin beeinträchtigt wurde5.
Die Ernährung ist ebenfalls ein starker äußerer Einfluss, auch wenn die genauen Mechanismen, über die sie ihre Wirkung entfaltet, unklar bleiben. In einer Studie aus dem Jahr 2018 wurde festgestellt, dass Einwanderer aus Thailand in den Vereinigten Staaten eine auffällige „Verwestlichung“ ihrer Darmflora erlebten – eine Veränderung, die zumindest teilweise auf die Anpassung an die US-Ernährung zurückgeführt werden könnte6.
An die Moderne angepasst
Die bei Einwanderern aus Thailand beobachteten Veränderungen gingen mit einem erhöhten Risiko für Fettleibigkeit einher. In der Studie wurde kein kausaler Zusammenhang hergestellt, aber die Ergebnisse stehen im Einklang mit der zunehmend populären Hypothese, dass die Verstädterung – und das moderne Leben im Allgemeinen – die enge Beziehung, die sich zwischen den Menschen und ihren Mikroben entwickelt hat, empfindlich stören könnte. „Wir sind von der Annahme ausgegangen, dass das westliche Mikrobiom eines gesunden Menschen ein gesundes Mikrobiom ist“, sagt der Mikrobiologe Justin Sonnenburg von der Stanford University in Kalifornien. Stattdessen sind er und andere der Meinung, dass die Überschneidung von Ernährung, antimikrobiellen Vorsichtsmaßnahmen und allgemeiner Hygiene zu einer Ausmerzung der Darmgemeinschaft führt und dass diese Störung zu dem erhöhten Risiko chronischer Krankheiten in den Industriegesellschaften beitragen könnte. „Diese Kombination aus westlicher Ernährung und dezimiertem Mikrobiom hat wahrscheinlich zu einem schwelenden Entzündungszustand geführt“, sagt Sonnenburg.
In mehreren Studien wurde ein deutlicher Unterschied zwischen der Mikrobiota städtischer Bevölkerungen und der von indigenen Völkern festgestellt, die einen traditionellen Agrar- oder Jäger- und Sammler-Lebensstil führen, der dem unserer frühen Vorfahren ähnlicher ist. Diese Unterschiede scheinen vor allem auf den Verlust der bakteriellen Vielfalt zurückzuführen zu sein, der mit dem Mangel an Ballaststoffen in der westlichen Ernährung zusammenhängen könnte. Die Hadza, ein Volk von Jägern und Sammlern, das in Tansania lebt, nehmen laut Sonnenburg täglich 100 bis 150 Gramm Ballaststoffe zu sich – zehnmal so viel wie ein typischer Mensch in den Vereinigten Staaten. Infolgedessen sind ballaststoffverdauende Bakterien wie die der Gattung Prevotella, die in nicht-westlichen Bevölkerungen bis zu 60 % des Darmmikrobioms ausmachen können, in den Vereinigten Staaten viel seltener anzutreffen. Sonnenburgs Team hat gezeigt, wie sich diese Veränderungen im Laufe weniger Generationen in einer Population festsetzen können7. Mäuse, die mit menschlicher Mikrobiota kolonisiert und mit einer ballaststoffarmen Diät gefüttert wurden, verloren mikrobielle Spezies, die in Mäusen mit einer ballaststoffreichen Diät verblieben. Als die Nachkommen der ballaststoffarmen Mäuse eine ballaststoffreiche Ernährung erhielten, war der Artenverlust reversibel, aber nach vier Generationen waren die fehlenden Bakterien endgültig verschwunden.
Mit einem Hund im Haus aufzuwachsen, erhöht die Vielfalt der Bakterien, denen Kinder ausgesetzt sind.Credit: Rachael Porter/Getty
Katherine Amato, Anthropologin an der Northwestern University in Evanston, Illinois, hat versucht, den evolutionären Wurzeln eines gesunden menschlichen Mikrobioms auf die Spur zu kommen, indem sie nicht-menschliche Primaten untersucht und die Auswirkungen von Veränderungen im menschlichen Lebensstil und in der Physiologie verfolgt hat. Im Allgemeinen, so Amato, sind die Ähnlichkeiten in der Zusammensetzung des Mikrobioms zwischen Primatenarten eng mit ihrer evolutionären Verwandtschaft verbunden. In einer vergleichenden Analyse aus dem Jahr 2019 stellte Amato jedoch fest, dass die Komponenten der menschlichen Mikrobiota (insbesondere die Mikroben von Menschen, die in nicht-industrialisierten Gesellschaften leben) nicht so eng wie erwartet mit denen unserer nächsten Verwandten – den Menschenaffen, Schimpansen und Bonobos8 – übereinstimmen. Stattdessen wies die Mikrobiota eine verblüffende Ähnlichkeit mit der von Pavianen auf – einem entfernteren Verwandten, dessen Lebensweise jedoch eher der des frühen Menschen ähnelt. „Die meisten Menschenaffen leben in Regenwäldern und ernähren sich von Früchten“, sagt Amato, „aber wir neigen dazu, uns vorzustellen, dass unsere Vorfahren in offenen Wäldern oder Savannen lebten und sich omnivor ernährten – wie Paviane“. Dies deutet darauf hin, dass Ernährungs- und Umweltfaktoren eine wichtige Rolle bei der Gestaltung des menschlichen Mikrobioms gespielt haben.
Ley ist der Ansicht, dass das Mikrobiom einen leistungsfähigen Mechanismus für die schnelle Anpassung an Veränderungen in der Lebensweise bietet – zumindest im Vergleich zum normalen, eiszeitlichen Tempo der Evolution. In der Tat hat ihre Gruppe Beweise für die Anpassung des Mikrobioms als Reaktion auf die Entwicklung der Laktosetoleranz9 und die Verdauung stärkereicher Nahrung gefunden – genetische Anpassungen, die nur in bestimmten Populationen in den letzten 10.000 Jahren oder so entstanden sind. Wenn sich jedoch Veränderungen schnell vollziehen, wie die rasche Industrialisierung in den letzten Jahrhunderten gezeigt hat, könnte die historisch gesunde Beziehung zwischen Wirt und Mikrobiom zu einer Fehlanpassung werden, da Arten verloren gehen, auf die sich der Körper möglicherweise verlassen hat. „Antibiotika und Hygiene waren der Schlüssel zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten“, sagt Dominguez-Bello, „aber sie haben die unbeabsichtigten Nebenfolgen, dass sie unseren guten Mikroben schaden.“
Den Wald sehen
Obwohl die Forscher inzwischen besser verstehen, wie das menschliche Darmmikrobiom aussieht, haben sie immer noch Mühe, herauszufinden, welche Komponenten für unser Wohlbefinden wichtig sind. Ein Problem ist, dass es viel zu wenige Datensätze gibt, die es den Forschern erlauben, statistisch belastbare Zusammenhänge zwischen dem Mikrobiom und Gesundheit oder Krankheit herzustellen. Segal zieht einen Vergleich mit dem menschlichen Genom – erst als viele hochwertige Sequenzen zur Verfügung standen, begann es, klinischen Wert zu haben. „Es gibt wahrscheinlich 30 Millionen Menschen, deren Genom bis heute sequenziert wurde, während für das Mikrobiom etwa 10.000 Proben öffentlich zugänglich sind“, sagt er.
Dieses Problem wird durch die geografische Verzerrung der Mikrobiomdaten noch verstärkt. Abgesehen von einer Handvoll Studien über ausgewählte Gruppen wie die Hadza stammen die meisten Daten aus den Vereinigten Staaten, Europa und China. „Wir wissen nur sehr wenig über die Variation des Mikrobioms in Afrika, Südostasien und Südamerika“, sagt Raes. Diese Informationslücke ist besonders wichtig, um das Ausmaß des Problems der „fehlenden Mikroben“ in den Industrieländern zu verstehen.
Ein größerer, globalerer Datensatz wäre ein besserer Ausgangspunkt für ein umfassendes Verständnis, wie ein normales Mikrobiom bei einem gesunden Menschen aussehen kann – und würde es somit leichter machen, krankheitsbedingte Störungen zu erkennen. Aber die Forscher müssen auch über Studien hinausgehen, die einfach die Korrelation auf der Grundlage des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins einer bestimmten Mikrobe bei einer gesunden Person oder einer Person mit einer Krankheit zu einem bestimmten Zeitpunkt bewerten.
Es gibt jetzt eine Reihe von mehrjährigen Längsschnittstudien, die sowohl die Gesundheit als auch die Zusammensetzung des Mikrobioms vieler Personen über längere Zeiträume überwachen. In der kanadischen Healthy Infant Longitudinal Development Study beispielsweise werden mehr als 3.400 Kinder über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet, um Faktoren zu ermitteln, die zu Erkrankungen wie Asthma und Allergien beitragen. „Wenn wir sehen können, dass eine Veränderung des Mikrobioms einer klinischen Veränderung vorausgeht, können wir vielleicht eine Kausalität feststellen“, sagt Segal. Solche Muster würden Klinikern mehr Vertrauen in den potenziellen Wert eines diagnostischen Ergebnisses oder einer Intervention geben und wären von unschätzbarem Wert für die Untersuchung des Beitrags des Mikrobioms zu chronischen Erkrankungen, die sich allmählich manifestieren, wie z. B. Diabetes.
Forscher machen auch ihre bakteriellen Zählungen detaillierter. Frühe Mikrobiom-Untersuchungen waren durch die begrenzte Anzahl von Darmspezies eingeschränkt, die Wissenschaftler im Labor züchten konnten. Doch die sinkenden Kosten für die Sequenzierung haben es möglich gemacht, detaillierte Schnappschüsse der aus Fäkalmikroben extrahierten DNA zu erstellen. Forscher können nun über die Speziesebene hinausgehen und Bakterienstämme und sogar genomische Varianten in diesen Stämmen identifizieren. Sonnenburg beispielsweise nutzt diesen Ansatz, um nach Mutationen zu suchen, die sich auf die Stoffwechselaktivität oder die Ernährungspräferenzen verschiedener Darmmikroben auswirken könnten.
Viele Mikroben fallen jedoch immer noch durch das Netz. Die Standardmethoden der Mikrobiomanalyse bevorzugen die Identifizierung von Bakterien und sind nicht so gut in der Lage, andere häufige Darmmikroorganismen zu identifizieren. „Wir sehen selten Signaturen von Pilzen in unseren Daten, aber wir wissen, dass sie da sind“, sagt Lynch. „Und wir wissen, dass sie zu der gesamten Interaktion zwischen Mikrobiom und Wirt beitragen. Alternative Mikrobiom-Analysetechniken bieten einen Ausweg. Durch die Entnahme und Analyse von RNA anstelle von DNA können die Forscher beispielsweise Veränderungen in der Genexpression erfassen, die bei scheinbar normalen Darmspezies Funktionsstörungen aufzeigen können. „Ein perfekt aussehendes Mikrobiom kann Dinge tun, die nicht gesund sind“, sagt Ley. Andere Forscher wenden sich der Metabolomik zu – einer umfassenden chemischen Analyse der verschiedenen Biomoleküle, die in einer Mikrobiomprobe produziert werden. So können die Forscher abhören, wie die Mikroben miteinander und mit den Zellen ihres Wirts kommunizieren. „Diese Moleküle sind die Endprodukte“, sagt Lynch. „Das ist der springende Punkt bei dem Versuch, Biomarker für ein gesundes Mikrobiom zu definieren.“ Ihr Labor hat mit solchen Ansätzen wichtige Fortschritte erzielt, darunter die Entdeckung eines mikrobiellen Lipids namens 12,13-diHOME, das bei Kleinkindern mit hohem Asthmarisiko ein Entzündungsfaktor zu sein scheint10.
Solche Daten könnten den bisher besten Indikator dafür liefern, wie gut unser internes Ökosystem gedeiht – im Wesentlichen eine Inspektion des Bodens, des Wassers und der Blätter des Waldes, anstatt nur die Bäume zu zählen. „Es wird nicht ‚das‘ gesunde Mikrobiom geben, so wie es auch kein perfektes Genom gibt“, sagt Segal. „Es könnte mehrere gesunde Konfigurationen geben.“ Diese Profile der mikrobiellen Aktivität könnten sich als der schnellste Weg erweisen, um Hypothesen über die Funktion und Dysfunktion des Mikrobioms zu validieren und die Umsetzung von Entdeckungen in klinische Versuche zu beschleunigen. „Die Zeit der Beobachtung ist noch nicht zu Ende, aber ich denke, es ist wirklich an der Zeit, zu Interventionen überzugehen“, sagt Raes. „Man kann ein System nur verstehen, wenn man ihm einen guten Tritt gibt und sieht, was passiert“