Bernard Jeffrey McCullough wurde in Chicago, Illinois, geboren und von seiner Mutter, „Big Mama“, aufgezogen. Er kannte seinen Vater kaum und hatte zwei Schwestern, Bernita (Niecy Nash) und Stacy, sowie einen älteren Bruder, Carl (Glynn Turman), und einen jüngeren Bruder, Darryl. In der Folge „Sweet Home Chicago, Part Two“ findet Bernie heraus, dass sein Vater in Wirklichkeit sein „Onkel“ Ellister war. (In derselben Folge erwähnt er seiner Nichte gegenüber, dass sein Vater auf seiner Geburtstagsfeier auftauchte und um Geld bat. Da sein „Onkel Ellister“ sein tatsächlicher Vater war, wäre der Mann, von dem er sprach, also sein Stiefvater). Er beschloss, dass er Komiker werden wollte. Bei der Auslieferung eines Pakets an einen freundlichen Kunden (der eigentlich sein zukünftiger Schwiegervater Lloyd war) lernte er seine zukünftige Frau Wanda (Kellita Smith) kennen. Er hatte einen schweren Start, aber schließlich gewann er ihr Herz und sie heirateten 1996. Als Bernies Karriere Fahrt aufnahm, zogen sie nach Los Angeles. Während dieser Zeit lebte Bernie fünf Jahre lang ein glückliches Leben mit seiner schönen Frau. Im Pilotfilm muss er sich um die drei Kinder seiner Schwestern kümmern: Jordan (Jeremy Suarez), Bryana (Dee Dee Davis) und Vanessa (Camille Winbush). Anfangs wird seine Geduld durch Vanessas Verhalten und Jordans Unsicherheiten täglich auf die Probe gestellt, doch im Laufe der Serie beginnt er die Kinder zu lieben und zu unterstützen, als wären es seine eigenen.
Häufig droht er seinen Kindern mit Schlägen und sagt Dinge wie „Bust yo head ‚til the white meat shows!“ und „Excuse me, America…I gotta go stunt one of them kids growth“. Mac wendet sich immer an das Publikum und spricht es mit „Amerika“ an. Die Show ist so etwas wie eine Parodie auf eine Reality-Serie.
Im Serienfinale bekommt er einen Stromschlag und als er sich erholt, macht er sich Sorgen, was mit seinen „Engeln“ passieren würde, wenn ihm etwas zustoßen würde. Er beschließt, Jordan beizubringen, wie man sich männlicher verhält (und ihm auch beizubringen, wie man ein „Mac-Sandwich“ zubereitet), und Bryana, wie man vorsichtiger mit den Dingen umgeht, die sie benutzt (was die Ursache für seinen Schock war, denn sie legte eine in Alufolie eingewickelte Ofenkartoffel in die Mikrowelle, und als er dummerweise versuchte, sie abzuschneiden, erlitt er einen Stromschlag). Vanessa findet schließlich ein College, will aber nicht, dass er daran beteiligt ist. Mit Wandas Rat ändert Vanessa ihre Gefühle für ihren Onkel und sie versöhnen sich. Bernie findet heraus, dass Jordan seine Freundlichkeit ausgenutzt hat, und in der Schlussszene der Serie nimmt Bernie den iPod zurück, den er ihm gekauft hat.
Im Gegensatz zum echten Bernie Mac war Bernie McCullough (die Fernsehfigur) verheiratet und kinderlos; im wirklichen Leben war Bernie Mac jedoch verheiratet und hatte eine Tochter. Bernie Mac hat sich nicht um die drei Kinder seiner Schwester gekümmert, nachdem seine Tochter das Haus verlassen hatte. „In Wirklichkeit ist die Geschichte eine Mischung aus zwei wahren Begebenheiten: Mac nahm kurzzeitig seine gangbangende Nichte Toya und deren Tochter Monique bei sich auf, während eine Freundin von ihm die Kinder ihrer Junkie-Schwester langfristig aufziehen musste.“ Mac diskutierte eine fiktive Sorgerechtsvereinbarung mit den Kindern seiner Schwester in einer Stand-up-Routine, die schließlich in der Stand-up-Show The Original Kings of Comedy und dem dazugehörigen Film von Spike Lee gezeigt wurde. Diese Routine enthielt die keimende Idee für Bernie McCulloughs Sorgerecht für seine Nichten und Neffen in der Bernie Mac Show.
Von 2005 bis 2009 war die Figur Bernie einer der offiziellen U’z Guys des Chicagoer Fernsehsenders The U. The U’z Guys ist eine Zusammenstellung aller männlichen Hauptfiguren aus den Fernsehprogrammen des Senders. Bernie wurde aus der Reihe entfernt, als die Bernie Mac Show aus dem Programm des Senders entfernt wurde.