Becken (Prostata)
Der häufigste Beckentumor, der bisher mit Protonentherapie behandelt wurde, ist Prostatakrebs. Die Protonentherapie bietet eine relativ unkomplizierte Möglichkeit der Behandlungsplanung für eine dosiseskalierende Strahlentherapie bei dieser Erkrankung. Eine der ersten randomisierten Studien zur Dosis-Eskalation wurde mit einem Protonen-Boost durchgeführt. Shipley und Kollegen führten eine randomisierte Studie an 202 Männern mit lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs (T3-4, N0-2) durch und verglichen 75,6 mit 67,2 CGE unter Verwendung von 50,4 Gy, die mit Vierfeld-Photonen verabreicht wurden, gefolgt von entweder 25,5 CGE mit Protonen (einzelnes perineales Feld) oder 16,8 Gy über Photonen.97 Die Patienten wurden von 1982 bis 1992 behandelt (viele in der Ära vor der Verabreichung von prostataspezifischem Antigen) und erhielten keine Hormontherapie. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61 Monaten (Spanne: 3 bis 139 Monate) gab es keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben, im krankheitsspezifischen Überleben oder im rezidivfreien Überleben. Es zeigte sich ein Trend zu einer verbesserten lokalen Kontrolle in der Gruppe mit der höheren Dosis mit 5- und 8-Jahres-Lokalkontrollraten von 86 % bzw. 73 % gegenüber 81 % bzw. 59 % in der Gruppe mit der konventionellen Dosis. Nur bei Patienten mit schlecht differenzierten Tumoren zeigte sich in der Subgruppenanalyse ein statistisch signifikanter Vorteil für die lokale Kontrolle (5-Jahres-Raten von 94 % bzw. 64 %; P = .0014). Die versicherungsmathematischen 8-Jahres-Raten für rektale Toxizität waren in der Hochdosis-Gruppe höher (32 % gegenüber 12 %; P = .002). Die Mehrheit der Männer (31 von 34) mit rektalen Blutungen wurde jedoch als RTOG-Grad 2 oder weniger eingestuft. Die Urintoxizitätsraten unterschieden sich zunächst nicht signifikant, aber eine spätere Überprüfung der Krankenakten einiger dieser Patienten ergab, dass im Hochdosis-Arm mehr anhaltende Urinprobleme auftraten.98 Die Ergebnisse dieser Studie sind möglicherweise nicht auf die moderne Protonentherapie übertragbar, da diese Patienten heute wahrscheinlich eine kombinierte Hormon- und Strahlentherapie erhalten würden, der Großteil der Dosis durch Photonen verabreicht wurde und die perineale Boost-Technik möglicherweise nicht optimal ist und weitgehend aufgegeben wurde. Der letzte Punkt könnte besonders zutreffen, wenn man bedenkt, dass die Protonentherapie mit einem Split-Course (1-wöchige Pause) durchgeführt und ein Gold-Fiducial-Marker im Apex platziert wurde. Je nach Größe des Markers kann es zu Dosisabschattungen am Ziel oder zu Ungenauigkeiten bei den CT-Zahlen auf dem Behandlungsplanungsscan aufgrund metallischer Artefakte gekommen sein.99
Die größte Erfahrung mit der Behandlung von Prostatakrebs mit Protonentherapie an einer einzelnen Einrichtung wurde von Slater und Kollegen aus Loma Linda veröffentlicht. Sie berichteten über ihre retrospektiven Erfahrungen mit der Protonentherapie (mit und ohne kombinierte Photonentherapie) bei 1255 Männern mit T1-3-Prostatakrebs, die von 1991 bis 1997 behandelt wurden.100 Die Patienten wurden zunächst mit 30 CGE unter Verwendung entgegengesetzter seitlicher Protonenstrahlen auf die Prostata und die Samenblasen behandelt, gefolgt von 45 Gy auf die Beckenlymphknoten des ersten und zweiten Echelons unter Verwendung von Vierfeldphotonen. In späteren Jahren wurden Beckenlymphknoten auf der Grundlage eines >15%igen Risikos eines Lymphknotenbefalls gemäß dem Partin-Nomogramm elektiv mit Photonen bestrahlt. Männer mit einem Risiko von <15% erhielten eine alleinige Protonentherapie der Prostata und der Samenblasen mit einer Dosis von 74 CGE, die dem Isozentrum vorgeschrieben war. Die Protonenbehandlungen wurden mit Hilfe eines wassergefüllten endorektalen Ballons durchgeführt, der dazu beitrug, die Bewegung der Prostata zu minimieren und das hintere und obere Rektum von den Behandlungsfeldern weg zu verlagern. Bei einem medianen Nachbeobachtungsintervall von 62 Monaten (Spanne: 1 bis 132 Monate) betrugen die versicherungsmathematischen biochemischen 5-Jahres- und 8-Jahres-Überlebensraten 75 % bzw. 73 % (unter Verwendung der 1996er ASTRO-Konsensdefinition von drei aufeinanderfolgenden Aufstiegen rückwirkend). Signifikante unabhängige Prädiktoren für das biochemische Ergebnis waren der PSA-Wert vor der Behandlung, der Gleason-Score und der PSA-Nadir-Wert nach der Behandlung. Die Raten schwerer Toxizität waren niedrig, nur 1,2 % der Patienten erlitten Spättoxizitäten des RTOG-Grades 3 bis 4. In einem früheren Bericht mit weniger Patienten und kürzerer Nachbeobachtungszeit gab diese Gruppe die 3-Jahres-Spättoxizitätsraten für gastrointestinale und genitourinäre RTOG-Grade 2 mit 6 % bzw. 5 % an.101
Diese vielversprechenden Ergebnisse führten zu einer anschließenden randomisierten Dosis-Eskalationsstudie, in der zwischen 1996 und 1999 bei 393 Männern mit T1b-2b-Prostatakrebs mit einem PSA <15 ng/mL 70,2 gegenüber 79,2 CGE (bei 1,8 CGE pro Fraktion) verglichen wurden.102 Alle Männer erhielten zunächst eine Kombination von Protonen (19,8 CGE gegenüber 28,8 CGE) auf die Prostata mit einem 5-mm-Rand, gefolgt von 50,4 Gy mit Vierfeldphotonen auf die Prostata und die Samenblasen. Bei einem medianen Nachbeobachtungsintervall von 5,5 Jahren (Spanne: 1,2 bis 8,2 Jahre) ergab sich ein signifikanter Unterschied in den 5-Jahres-Raten der biochemischen Kontrolle zugunsten der Hochdosis-Gruppe (61,4 % gegenüber 80,4 %; P < .001). Dies war auch die erste veröffentlichte Studie zur Dosis-Eskalation, die einen Nutzen der Dosis-Eskalationsbestrahlung für Patienten mit niedrigem Risiko zeigte. Der Leser sollte sich darüber im Klaren sein, dass die Erstveröffentlichung dieser Studie im Jahr 2005 durch einen Fehler in der statistischen Analyse des biochemischen Versagens beeinträchtigt wurde. Insbesondere wurden in der ursprünglichen Veröffentlichung fälschlicherweise drei PSA-Anstiege als Versagen definiert und nicht drei aufeinanderfolgende Anstiege.
Eine spätere Reanalyse ergab, dass bei Verwendung der korrekten Methode zur Berechnung des von der ASTRO definierten Versagens die Unterschiede bei den PSA-Ergebnissen zwischen den Behandlungsarmen signifikant blieben (5-Jahres-Raten der biochemischen Kontrolle von 78.8% versus 91,3%; P < .001).103 Eine Subgruppenanalyse zeigte einen signifikanten Vorteil höherer Strahlendosen für Patienten mit niedrigem Risiko mit 5-Jahres-Biochemie-Kontrollraten von 82,6% versus 97,3% (P < .001) und Patienten mit mittlerem Risiko (74,5% versus 87,4%; P = .02) (Abb. 69-12). Die Raten schwerer Toxizität waren in beiden Armen niedrig, mit Raten von Toxizität Grad 3 von nur 3 % bzw. 2 % in den konventionellen und hochdosierten Armen. Signifikant mehr späte rektale Toxizität des Grades 2 wurde im Arm mit der höheren Dosis berichtet (17 % gegenüber 8 % im Arm mit der konventionellen Dosis; P = .005). Diese Raten scheinen jedoch niedriger zu sein als in zuvor veröffentlichten Dosis-Eskalationsstudien mit Photonen allein.104-106 Späte Harntoxizitäten vom Grad 2 unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (18 % bis 20 %). Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass auch die gesundheitsbezogene Lebensqualität zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich war.107 Die günstigen Ergebnisse und die Verträglichkeit der Hochdosisbestrahlung mit Protonen für einen Teil der Behandlung haben zu einer Phase-I/II-Studie geführt, in der die Verträglichkeit und Wirksamkeit von 82 CGE (in 2-CGE-Fraktionen) bei Männern mit T1c-2b-Prostatakrebs und einem PSA-Wert ≤15 ng/ml untersucht wird (American College of Radiology 0312).
Zukünftige Verbesserungen der Protonentherapie für diese Tumore werden wahrscheinlich auf ähnlichen Verbesserungen bei der Photonenbehandlung beruhen. So wird beispielsweise die Einführung der 4D-CT für die Behandlungsplanung die Zieldefinition bei Tumoren der Lunge und der Leber verbessern. Dies ist vor allem bei Lungentumoren wichtig, da die relativen Gewebedichten im Thorax sehr unterschiedlich sind und die radiologische Weglänge entsprechend variiert. Eine bessere Kenntnis und Konsistenz der radiologischen Weglänge im Protonenstrahlengang wird zu besseren Behandlungsplänen führen.8,108 Die 4D-Behandlungsplanung kann auch bei der anschließenden Steuerung der Protonentherapie hilfreich sein und wurde von der Gruppe in Tsukuba bei Lunge und Leber eingesetzt.86,87,92,93