Eine 22-jährige Frau wurde von einem Freund in die Notaufnahme gebracht, nachdem sie vier Stunden zuvor etwa vierzig 325 mg Paracetamol-Tabletten bei einem Selbstmordversuch eingenommen hatte. Sie verneinte die Einnahme anderer Drogen oder Alkohol und hatte keine bekannten gesundheitlichen Probleme. Sie klagt nun über epigastrisches Unwohlsein und Übelkeit, erbricht jedoch nicht und zeigt auch sonst keine Symptome. Bei der Untersuchung ist sie leicht diaphoretisch und blass. Ihre Vitalzeichen sind ein Blutdruck von 110/60, eine Herzfrequenz von 100, eine Herzfrequenz von 16/min und eine Temperatur von 37 C. Der Rest ihrer Untersuchung ist unauffällig.
1) Ist dies eine potenziell toxische Dosis Paracetamol?
2) Wie würden Sie vorgehen?
3) Was würden Sie tun, wenn sie die gleiche Menge über einen Zeitraum von 6 Stunden einnehmen würde?
4) Wie würden Sie vorgehen, wenn die Patientin 24 Stunden nach der Einnahme vorstellig würde?
Kann das Rumack-Normogramm verwendet werden, wenn die Patientin Tylenol „Extended Relief“ (mit verzögerter Wirkstofffreisetzung) eingenommen hat?
Acetaminophen
Acetaminophen wird schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert, wobei die Plasmaspitzenwerte in der Regel nach 2 Stunden und fast immer vor 4 Stunden erreicht werden. Nach der Resorption wird Acetaminophen in der Leber durch Glucoronidierung (60 %) und Sulfatierung (30 %) verstoffwechselt, und eine kleine Menge (4 – 7 %) wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Weder Acetaminophen selbst noch diese Metaboliten sind toxisch. In der Regel werden jedoch etwa 4 % der eingenommenen Dosis von der hepatischen P450-Oxidase mit gemischter Funktion zu einem anaktiven toxischen Zwischenmetaboliten (NAPQI) metabolisiert, der normalerweise durch Konjugation mit Glutathion entgiftet wird. In Überdosierungssituationen wird dieses Glutathion schnell verbraucht, und freies, nicht konjugiertes NAPQI bindet kovalent an verschiedene Makromoleküle der Leberzellen, was zu einer zentrilobulären Lebernekrose führt, die zu fulminantem Leberversagen führen kann.
Die Anzeichen und Symptome einer Paracetamol-Vergiftung lassen sich in 4 klinische Phasen einteilen.
– Stadium 1 tritt zwischen 0 und 24 Stunden auf und äußert sich durch Übelkeit, Anorexie, Erbrechen und Diaphorese. Paracetamol ist jedoch eines der wenigen Arzneimittel, bei dem der Patient trotz Einnahme einer toxischen Dosis in den ersten 24 Stunden normal und ohne Anzeichen und Symptome erscheinen kann. Daher sollte bei allen Patienten, die sich mit einer möglichen Überdosierung vorstellen, ein Paracetamolspiegel bestimmt werden, um eine Co-Toxizität mit Paracetamol auszuschließen.
Stadium 2 tritt zwischen 24 und 72 Stunden auf und ist gekennzeichnet durch Schmerzen im rechten oberen Quadranten, erhöhte Transaminasen und einen erhöhten PT. Es kann auch zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion kommen.
Stadium 3 dauert 72 bis 96 Stunden und ist durch die Folgen einer zentrilobulären hepatozellulären Nekrose einschließlich hepatischer Enzephalopathie, Blutungsneigung, Hypoglykämie und möglichem Tod gekennzeichnet.
Stadium 4 beginnt nach 4 Tagen bis 2 Wochen, in denen eine vollständige Auflösung der Leberfunktionsstörung eintritt, wenn die Schäden in Phase 3 nicht irreversibel sind. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Paracetamol-Toxizität wichtig ist, weil frühe Symptome unauffällig sein können und das Auftreten der Hepatotoxizität, der Hauptmanifestation, um mehrere Tage nach der Einnahme verzögert wird. Wird die Toxizität nicht frühzeitig erkannt und behandelt, führt dies zu erheblicher Morbidität und Mortalität.
Der erste Paracetamolspiegel sollte 4 Stunden nach der Einnahme bestimmt werden, da vorher gemessene Werte nicht interpretierbar sind, da die Absorption und Verteilung des Arzneimittels möglicherweise noch nicht abgeschlossen ist. Tritt der Patient mehr als 24 Stunden nach der Einnahme auf, könnte der Wert trotz Toxizität gleich Null sein, so dass Leberfunktionstests durchgeführt werden sollten. Wird die Entscheidung getroffen, den Patienten aufzunehmen und zu behandeln, sollten ein Blutbild, PT, PTT, BUN, Kreatinin, Elektrolyte, Bilirubin und Transaminasen bestimmt und bis zur Entlassung alle 24 Stunden wiederholt werden.
Zur Interpretation des Paracetamol-Serumspiegels muss der Zeitpunkt der Einnahme so genau wie möglich bestimmt und der Spiegel in das Rumack-Matthewnormogramm eingetragen werden. Im Zweifelsfall ist der frühestmögliche Zeitpunkt der Einnahme zu wählen (der ungünstigste Fall). Das Normogramm basiert auf einer einmaligen Einnahme. Hat der Patient die Tabletten also über mehrere Stunden hinweg eingenommen (mehrfache Einnahme), wählen Sie den Zeitpunkt der Einnahme der ersten Tabletten, was wiederum den konservativsten Fall darstellt.
Die Behandlung einer Paracetamol-Überdosierung ist relativ einfach. Wie immer hat die Beurteilung und Stabilisierung der Atemwege, der Atmung und des Kreislaufs oberste Priorität, wobei zu bedenken ist, dass es sich bei der Mehrzahl der Überdosierungen bei Erwachsenen um Mischüberdosierungen handelt. Anomalien der Vitalzeichen oder des mentalen Status deuten in der Regel auf das Vorhandensein eines anderen Toxins oder eines Krankheitszustands zusätzlich zur Paracetamol-Ingestion hin. Da Paracetamol so schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird, ist die Magenentleerung wahrscheinlich nur während der ersten zwei Stunden und Aktivkohle während der ersten vier Stunden nach der Einnahme von Vorteil. Bei der Behandlung einer gemischten Ingestion könnten diese Maßnahmen jedoch für das Coingestant geeignet sein, auch wenn sie für Paracetamol nicht von Nutzen sein dürften.
N-Acetylcystein (NAC oder Mucomyst) ist das spezifische Antidot für Paracetamolentgiftungen. NAC, das vor 8 Stunden nach der Einnahme verabreicht wird, verhindert die Sterblichkeit und senkt die Morbidität auf einige Prozent (das 8-Stunden-Fenster). Nach 8 Stunden nimmt die Wirksamkeit ab, und nach 16 Stunden nach der Einnahme nimmt sie weiter ab. Wird eine Paracetamol-Toxizität nicht innerhalb von 16 Stunden erkannt und behandelt, führt dies zu einer unbedeutenden Morbidität und Mortalität. NAC kann bis zum Vorliegen eines Medikamentenspiegels zurückbehalten werden, wenn die Ergebnisse innerhalb dieses 8-Stunden-Zeitraums zur Verfügung stehen. Es sollte sofort verabreicht werden, wenn die Einnahme zwischen 8 und 16 Stunden erfolgte, und dann fortgesetzt werden, wenn der Spiegel im toxischen Bereich liegt.
Die Indikationen für NAC bei einer akuten Überdosierung sind:
– Toxischer Acetaminophen-Spiegel im Normogramm
– Einnahme von > 140 mg/kg, wenn innerhalb von 8 Stunden kein Spiegel vorliegt
– Erhöhte LFT-Werte bei Paracetamol-Einnahme in der Vorgeschichte
– Paracetamol-induzierte Leberschädigung
Im Zweifelsfall bei mehrfacher Einnahme über einen längeren Zeitraum oder ungewissem Anfangszeitpunkt der Einnahme, Geben Sie 24 Stunden lang NAC und überprüfen Sie dann die Leberfunktionstests.Die NAC kann sicher abgesetzt werden, wenn sie normal sind, da alle Patienten mit normalen LFTs diese bis 24 Stunden nach der Einnahme erhalten.
Das 24-Stunden-Protokoll für NAC iv ist:
150 mg/kg Bolus über 15 Minuten
50 mg/kg über 4 Stunden
100 mg/kg über 16 Stunden.
NAC sollte auch über 24 Stunden hinaus verabreicht werden, wenn toxische Paracetamolkonzentrationen oder Anzeichen von offener Hepatotoxizität vorliegen. Zusätzlich zu seinen traditionellen Wirkmechanismen als Glutathionersatz, der NAPQI bindet, kann NAC auch eine antioxidative Wirkung und eine Wirkung auf die hepatische Mikrozirkulation haben, um die hepatozelluläre Oxygenierung zu verbessern. Es ist inzwischen erwiesen, dass die späte (> 24 Stunden) Verabreichung von NAC die Sterblichkeit und Morbidität bei Paracetamol-induziertem fulminantem Leberversagen senkt und dass NAC bis zur Genesung fortgesetzt werden sollte. Es sollte nicht vergessen werden, dass eine Lebertransplantation in schweren Fällen eine praktikable Option ist.
Acetaminophen
Schlechte prognostische Anzeichen ( Frühindikatoren )
pH < 7,3
Cr > 330
PT > 1.8 normal
Grad III/IV Enzephalopathie
– Zeit bis APAP ( 8< 16 < 24 H )
– hohe Bili ist invers korreliert ( muss länger leben, um das Niveau zu erreichen )
– chronische Alkoholiker haben im Allgemeinen niedrige Glutathionspeicher, erhöhtes P450, schlechte Nährstoffspeicher, aber kein solides Datum, dass Alkoholiker ein erhöhtes Risiko haben, verwenden Sie das gleiche Normogramm für jeden
– Leberenzyme steigen normalerweise nicht für 24 Stunden in APAP Hepatitis, Spitzenwerte bei 3 – 4 Tagen, dann fällt schnell, wenn sich die Leber regeneriert, sinkt langsam bei ausgebrannter Leber
PT und Bili bleiben zurück, steigen aber weiter an
Pathophysiologie
– APAP – Glucoronidierung ( 60 % )
Sulfatierung ( 30 % ) – Hauptweg bei Kindern
im Urin verändert ( 6 % )
alle oben genannten sind nicht toxisch
P450 – NAPQI + Glutathion – Urin ( mehr bei Alkoholikern, Phenobarb, DPH )
– NAPQI – elektrophiles, Oxidationsmittel, das von P450 produziert wird
Bindet an Hepatozyten, was zur Zelllyse mit Freisetzung von Transaminasen führt
Zentrolobuläre Nekrose ( höchste Stoffwechselaktivität und weitestgehende Entfernung von periportalen Blutversorgung
detoxifiziert durch Konjugation mit Glutathion und ausgeschieden im Urin als Cystein- und
Mercaptursäurekonjugate
Klinische Phasen
1) 0 – 24 Stunden
n,v,Anorexie, Blässe, Unwohlsein, Diaphorese bei großen Mengen
kann normal erscheinen
2) 24 – 72 Std
bessert sich (Symptomatik weniger ausgeprägt)
RUQ-Schmerzen, Erhöhung von LFT und PT
Verschlechterung der Nierenfunktion, aber niedriger BUN-Wert aufgrund verminderter hepatischer Harnstoffbildung
3) 72 – 96 Stunden
Zentrilobuläre hepatozelluläre Nekrose
hepatische Enzephalopathie, Blutungsdiathese, Hypoglykämie
Gerinnungsstörungen, Gelbsucht, Nierenversagen, Myokardpathologie
ARF, möglicher Tod
4) 4 Tage – 2 Wochen
vollständige Auflösung der Leberdysfn
Diagnose
– Niveau bei 4 Stunden dann Q4H wiederholen
– CBC, SMAC, LFT, Bili, Glukose, PT, PTT, INR
– wenn toxisch, q 24 h wiederholen
Normogramm
– basierend auf einmaliger Einnahme in der Zeit
– schnell resorbiert ( 30 – 120 Minuten )
– Peak in der Regel bei 2 Stunden, fast immer bei 4 Stunden
– Linie hat nichts mit APAP-Metabolismus zu tun, nur mit prognostischen Implikationen
– hat bereits 25 % Fehlerspanne eingebaut
– gehört nicht ins Normogramm
mehrere Einnahme in der Zeit
unbekannter Zeitraum
1) spät mit abnormalem LFT und APAP-Spiegel 0 = Rx
2) nimmt mehr als 150 mg/kg ( 12.5 gm ) in 24 h
3) nimmt an, dass alles bei Punkt A eingenommen wurde, um den schlimmsten Fall anzunehmen
4) toxische Dosis ist 7.5 gm ( 140 mg/kg bei Erwachsenen )
– im Zweifelsfall bei Mehrfacheinnahme 24 Std. NAC geben, dann LFT prüfen,d/c wenn normal
– alle Patienten mit abnormalem LFT erhalten sie innerhalb von 24 Std.
Indikationen für NAC
Akute
– toxische Höhe
– Einnahme > 140 mg/kg, ohne dass ein Wert innerhalb von 8 Stunden verfügbar ist
– Erhöhte LFT’s mit Hx von APAP Einnahme
– APAP induzierte Leberschädigung
Chronisch
– Hx von mehr als der empfohlenen Tagesdosis über mehrere Tage und
erhöhtem LFT
widerstehlichem Erbrechen
Serumspiegel inkonsistent mit therapeutischer Dosis
– Prescott schlug 1971 vor, dass Pats mit Lebernekrose fast immer eine T1/2 größer als 4 Stunden hatten, aber nicht bekannt, wie NAC die Pharmakokinetik verändert (!Reihenfolge); die Verabreichung von NAC in unsicheren Fällen hat Vorrang
– wenn Zeit nicht bekannt, behandeln, wenn PT, LFT positiv sind
Behandlung
– ABC – Anomalien deuten auf Begleitstoffe hin
– Magenentleerung – wahrscheinlich von geringem Nutzen nach 2 Stunden (es sei denn, es handelt sich um einen Begleitstoff)
– Aktivkohle- hemmt die Absorption, wenn sie innerhalb von 4 Stunden gegeben wird
– NAC vor 8 Stunden eliminiert die Mortalität und senkt die Morbidität auf wenige % ( 8-Stunden-Fenster )
auf Anfrage geben, wenn die Einnahme zwischen 8 – 16 Stunden
so schnell wie möglich bei jedem Patienten
toxischer Bereich im Normogramm
aggressiver bei Alkoholikern
– bei schwerem Rausch so lange geben, bis es besser wird ( kein willkürlicher Zeitrahmen )
– gutartiges Medikament, keine Zeit ist zu spät
NAC
1) wirkt als Glutathionersatz
2) steigert die Synthese von Glutathion, regeneriert Glutathion
3) verbessert den Stoffwechsel über den Sulfatierungsweg (Sulfatierung ist schwefelabhängig und kann als Schwefelspender dienen)
4) Antioxidans
hat Sulfhydrylgruppen und bindet direkt
erhöht den hepatischen Blutfluss und die O2-Extraktion
kann die WBC-Migration in der Leber beeinträchtigen
– 20-Stunden-Protokoll:
150 mg/kg Bolus über 15 Minuten
50 mg/kg über 4 Stunden
100 mg/kg über 16 Stunden
– 48 Stunden Protokoll
140 mg/kg
70 mg/kg q4h x 48 Stunden
Referenzen: Acetaminophen
1) Keays R, Harrison P, et al: Intravenous acetylcysteine in paracetamolinduced fulminant hepatic failure: Eine prospektive kontrollierte Studie. Br Med J303:1026-1029, 1991
2) Harrison P, Keays R, et al: Improved outcome of paracetamol-inducedfulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1:1572-1753, 1990
3) Harrison P, Wendon J et al: Improvement by acetylcysteine of hemodynamicsand oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Engl J Med:324:1852-1857,1991
4) Douglas DR, et al: A pharmacokinetic comparison of acetaminophen products(Tylenol Extended Relief vs. Regular Tylenol). Acad Emerg Med 103(8):740, 1996