Mens han var indskrevet på NIU, spillede Harris sin første store filmrolle i basketballdramaet Above the Rim, hvor han spillede over for Tupac Shakur, og han optrådte i mange teateropsætninger af forskellige off-Broadway-stykker. Efterfølgende gæstespillede Harris i en række tv- og filmroller, inden han portrætterede den legendariske rockguitarist Jimi Hendrix i Showtimes film Hendrix fra 2000.
Sidst samme år modtog Harris sin første NAACP Image Award-nominering for “Outstanding Supporting Actor in a Motion Picture” sammen med en Blockbuster Movie Award-nominering for “Favorite Supporting Actor in a Motion Picture” for sin rolle som Julius “Big Ju” Campbell i Remember the Titans. I 2002 medvirkede han i den af Dame Dash producerede kultfilm Paid in Full, der er baseret på den sande historie om tre narkohandlere i Harlem, hvor Harris spillede den virkelige hovedperson Azie Faison.
Han spillede hovedrollen som Avon Barksdale, der er løseligt baseret på den virkelige Nathan Barksdale, i de første tre sæsoner af HBO’s originale serie The Wire, samt et afsnit i den femte sæson. Han producerede også sit eget debutalbum, Beautiful Wonderful, som var planlagt til udgivelse i 2005.
I juni 2008 afslørede instruktør Martin Guigui, at Harris var castet som Nate “Sweetwater” Clifton i Sweetwater, en film om den første sorte spiller i NBA. I marts 2018 er den stadig i forproduktion.
I 2009 spillede Harris med i filmen Just Another Day, som en succesfuld fiktiv rapper ved navn A-maze. Filmen handler om et sammenstød mellem en ung up-and-coming rapper og en ældre rapper på toppen af sit spil, førstnævnte spillet af Jamie Hector (hvis karakter Marlo Stanfield havde en lignende rolle i forhold til Harris’ karakter i The Wire).
I 2012 var Harris fortælleren i ESPN 30 for 30-filmen Benji. Samme år spillede han også Harold “Mitch” Mitchell i Broadway-genopførelsen af A Streetcar Named Desire af Tennessee Williams; sammen med Blair Underwood, Nicole Ari Parker og Daphne Rubin-Vega.
I 2015 genforenede han sig med The Wire-rolleindehaveren Michael B. Jordan i Creed, den seneste del af Rocky-franchisen, og genoptog rollen i efterfølgeren.