Spanskernes krav på de områder, der i dag udgør USA, var baseret på Ponce de Leóns, Hernando De Sotos og Francisco Vázquez de Coronados bedrifter i det 16. århundrede.St. Augustine i Florida blev etableret som et spansk fort i 1565 og var den første permanente bosættelse i det, der skulle blive til USA. Virkningen af denne bosættelse var dog lille, da den primært fungerede som base for andre opdagelsesrejser og også som centrum for bestræbelserne på at omvende områdets indfødte til den romersk-katolske tro. Der blev etableret en håndfuld spanske bosættelser i fjerntliggende områder, men de blev hurtigt ofre for indianerangreb eller økonomisk utilstrækkelighed.Større fremskridt blev gjort af de spanske kolonisatorer på den anden side af kontinentet. I 1598 førte Don Juan Oñante 500 mænd fra Mexico nordpå til Pueblo-områder i det nuværende New Mexico. Indtrængere bragte et arbejdssystem med sig, der var kendt som encomienda, som oprindeligt var udviklet i Spanien. Under denne ordning uddelte kronen store landområder i den nye verden til begunstigede spanske personer. De begunstigede var ansvarlige for beskyttelsen og den kristne undervisning af indbyggerne i landområderne, og de indfødte skulle betale tribut – ofte i form af afgrøder og arbejdskraft – til den begunstigede. Det er forståeligt nok, at Pueblo-folket var dybt forarget over hele systemet – invasion af deres landområder, undertrykkelse af deres religion, betaling af tribut og påtvungen loyalitet over for en fremmed monark. Encomienda-systemet blev anvendt i hele det spanske Amerika. Anvendelsen var meget forskellig fra område til område, idet den var relativt godartet i nogle regioner, men nærmest slavebindende i andre. En spansk missionær, Bartolomé de Las Casas, forsøgte at reformere systemet.Oñante, der var optaget af en passion for ædelmetaller, iværksatte en række opdagelsesrejser østpå til det nuværende Kansas og Oklahoma og vestpå til den californiske golf. I nogle tilfælde fulgte han Coronados spor og havde lige så lidt held med at finde guld og sølv. 1609 blev der oprettet nye bosættelser i Santa Fe og 1615 i det nærliggende Taos. 1615 blev forholdet mellem kolonisterne og puebloerne forbedret, efterhånden som de samarbejdede om husdyravl (mest kvæg og får), men der var stadig en understrøm af bitterhed. I 1680 udbrød et stort oprør under den indfødte leder Papé. Hundredvis blev dræbt på begge sider i kampene, og ordenen blev først genoprettet i 1692. Da det 17. århundrede nærmede sig sin afslutning, indså de spanske koloniadministratorer endelig, at det på grund af deres minoritetsstatus i så mange dele af Ny Spanien var nødvendigt med en politisk reform. I de kommende år fik puebloerne lov til at genoptage udøvelsen af deres religion, eje jord og blive fri for tvangsarbejde.Ud fra et materielt synspunkt var de spanske foretagender i de nordlige dele af deres rige langt mindre vellykkede end dem i syd.
Se kort over spansk Amerika.
Se også Tidstavle for indianerkrige.