Da Woody forlod Dru Hill i 1999 for at forfølge en solokarriere, blev det besluttet, at de andre medlemmer ville følge trop og udgive deres egne soloalbum. SisQós solodebut, Unleash the Dragon, blev udgivet på Def Soul Records i november 1999. Unleash the Dragon solgte i begyndelsen moderat, indtil den anden single, nyheden “Thong Song”, udkom i februar 2000. “Thong Song” og dens opfølger, “Incomplete”, blev et stort hit på Billboard Hot 100-listen, hvor “Thong Song” nåede op på tredjepladsen og “Incomplete” på førstepladsen. Denne succes resulterede i, at Play Along Toys fremstillede en SisQó a Celebrity-dukke i 2001.
LovHer blev dannet af SisQó i 1999 og var den første kvindelige kvartet på Def Soul-selskabet. Deres single “How It’s Gonna Be” var med på soundtracket til Rush Hour 2 i 2001.
Konflikter inden for Dru Hill forhindrede gruppen i at genforenes som planlagt i 2000. Dette tilskrives normalt tidskonflikter under indspilningen af SisQó’s anden solo-LP. I denne periode forgrenede SisQó sig til at være vært for dansekonkurrenceprogrammet SisQós Shakedown på MTV, og til film, idet de påtog sig biroller i filmene Get Over It (2001) med Kirsten Dunst og Snow Dogs (2002) med Cuba Gooding, Jr. Han spillede også en hovedrolle som vampyr i Sabrina the Teenage Witch (sæson 6, afsnit 1). Selv om hans anden LP, Return of Dragon, der udkom i juni 2001, til sidst fik platin, klarede singlerne “Can I Live” og “Dance for Me” sig langt under forventningerne (bortset fra i Det Forenede Kongerige, hvor “Dance for Me” blev hans tredje top ti-hit). I 2002 genforenede SisQó sig med Dru Hill, som udgav sin tredje LP i slutningen af 2002. LP’en underpræsterede, og gruppen blev efterfølgende løst fra deres pladekontrakt.
I januar 2008 var SisQó deltager i realityshowet “Gone Country.”
I 2010 var SisQó deltager i det britiske reality-tv-show Celebrity Big Brother 2010. Han var den femte deltager, der blev smidt ud, hvilket varede 20 dage.
Dru Hill udgav sit tredje album, InDRUpendence Day, i 2010 som en uafhængig udgivelse gennem Kedar Entertainment. Gruppen optrådte også på dette tidspunkt i realityshowet Keith Sweat’s Platinum House på BET’s søsterstation Centric.
I juli 2013 optrådte SisQó i realityshowet Celebrity Wife Swap, hvor hans kæreste blev “byttet” med konen til 1990’ernes popsanger Gerardo Mejía.
SisQó fortsatte med at turnere gennem 2010’erne, både som medlem af Dru Hill og som soloakt. Hans tredje soloalbum, Last Dragon, blev udgivet den 10. februar 2015. Singlerne “A-List” og “L.I.P.s” blev udgivet forud for albummet, hvor sidstnævnte nåede nummer 23 på den amerikanske Adult R&B-liste for voksne, hvilket blev SisQós første amerikanske single på hitlisten siden 2001’s “Can I Live”.
I 2015 hævdede SisQó, sammen med de andre medlemmer af Dru Hill, at deres pladeselskab havde forkludret en pladekontrakt, hvilket kostede dem millioner i processen.
I 2016 leverede SisQó et rap-kontrapunkt i en duet med countrysangerinden Marie Osmond i hendes sang “Give me a Good Song”, som var med på Music Is Medicine, der blev udgivet den 15. april 2016.
I 2017 sang SisQó med på en genindspilning af sin “Thong Song” produceret af JCY.
I 2018 udgav Sisqo en julebog for børn med titlen “SisQo’s Perfect Christmas” sammen med sin kreative partner, Tilesha Brown.