PMC

Diskussion

Årsagerne til spytkirtelkræft er ikke blevet fastlagt. Flere faktorer er blevet foreslået ætiologisk, herunder ioniserende stråling med alle spytkirtelkræftformer 13 og en familiær prædisponering for parotidekræft 14. Det er dog endnu ikke bevist, at der er årsag og virkning i disse postulerede sammenhænge, og ætiologien for de fleste spytkirtelkræftformer kan ikke fastslås. Vi observerede en øget forekomst af maligne sekundære primære tumorer, der stammer fra kirtelepithelier, hos patienter med en primær spytkirteltumor. Det er værd at påpege, at vores patienter ikke udviklede sekundære primærtumorer i lungerne, hvilket er en typisk forekomst ved slimhinde-, hoved- og halsmaligniteter 15-18. Hos 5/50 (10 %) af vores patienter med en primitiv malignitet i parotiden (eksklusive lymfomer) blev der registreret en familiehistorie, der var positiv for mavekræft, hvilket normalt udgør 1,5 % af alle maligniteter i den almindelige befolkning i de vestlige lande 19. Dette synes at være en ret påfaldende observation, som kræver yderligere undersøgelser for at blive bekræftet, og som kan indikere fælles prædisponerende faktorer for spyt- og mavekræft. I vores serie er der muligvis ikke forekommet spytkirtelkræft blandt patienternes slægtninge, fordi spytkirtelkræft i det hele taget er meget sjældnere end mavekræft, selv hos modtagelige personer; på den anden side er der for længe siden blevet postuleret en familiær disposition for mavekræft 20 21.

Histologien af primære spytkirtelkræfttumorer varierer betydeligt. Hvis på den ene side de benigne histotyper ikke er så talrige, og de histopatologiske spørgsmål er mindre presserende, er den histologiske diagnose af maligne læsioner på den anden side et kritisk punkt. Primært maligne spytkirtelhistotyper er blevet klassisk inddelt i højgrad og lavgrad, hovedsagelig baseret på kriteriet om klinisk aggressivitet. Nogle histotyper (f.eks. mucoepidermoide karcinomer) kan være enten høj- eller lavgradige, mens graden for andre altid er den samme (adenoidcystisk karcinom betragtes altid som højgradigt). I den serie, der er beskrevet af Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) 9 10 22-24, udgjorde 6 relativt hyppige histotyper mere end 95 % af de maligne spytkirteltumorer. De resterende 5 % af de primære maligniteter i spytkirtlerne kan betragtes som tilhørende mindst 10 andre epitheliale og flere mesenkymale, sjældne histotyper. I betragtning af den generelt lave incidens af spytkirtelkræft er hver af disse histotyper meget sjældne og kan være meget vanskelige at diagnosticere for histopatologen, hvis erfaring på dette specifikke område ofte er begrænset. Fordelingen af de forskellige histotyper, der er fundet i denne serie, viser markante forskelle i incidens sammenlignet med den store MSKCC-serie og med de data, der er rapporteret i litteraturen. Disse forskelle kan være af epidemiologisk oprindelse, men kan også være relateret til de forskellige histopatologers aflæsninger; flere aspekter, såsom de ovennævnte vanskeligheder ved diagnosticering og den uventede prognose for SCC’er i vores serie, som var dårligere end for adenoidcystiske karcinomer, har fået os til at opstille den hypotese, at subjektiviteten i de histopatologiske undersøgelser spillede en grundlæggende rolle. Derfor begyndte vi efter oprettelsen af “Multidisciplinary Head and Neck Tumor Board” i vores institution i 2005 at sende alle vores prøver (fra spytkirtler såvel som fra andre steder i hoved og hals) til den samme histopatolog, som er interesseret i den patologiske tilstand, der undersøges, og som i øvrigt er involveret i vores gruppe og hurtigt får erfaring. En korrekt histopatologisk diagnose er grundlæggende og er ofte den begrænsende faktor i klinisk praksis, både med hensyn til den bedste behandling og til evaluering af behandlingsresultaterne.

Parotis er den eneste spytkirtel med intraparenkymale lymfeknuder (5-7), der kan samle metastaserende celler; disse knuder i kirtlens substans er ikke lette at palpere og bliver først synlige, når de er forstørrede. Det kan være vanskeligt at skelne dem fra primære parotis-tumorer ved palpering eller ved billeddannelse. Masser med aggressiv vækst kan derfor være sekundære, som oftest skyldes nodale metastaser fra kutane pladecellekarcinomer (SCC) og melanomer 25 , eller relateret til hæmatologiske maligniteter og især til lymfomer. Der er også beskrevet lymfomer i parotiden, som stammer fra diffust lymfatisk væv i kirtlen (ekstra nodale lymfomer), især i forbindelse med Sjögrens sygdom 26. Alle disse maligniteter uden for spytkirtlerne underkastes ofte kirurgisk primær behandling, som om de primært var spytkirtler, da det kan være umuligt at definere en diagnose før den histologiske rapport om den kirurgiske prøve, når den kliniske historie ikke er klar. En fyldestgørende anamnese er derfor afgørende for, at man i det mindste kan få mistanke om, at en parotismasse er sekundær. Før operationen er det dog obligatorisk for kirurgen at vurdere risikoen for malignitet, fordi den påvirker prognosen og især holdningen til ansigtsnerven, som det kan være nødvendigt at ofre i tilfælde af solide maligne neoplasmer. En mistanke om malignitet ændrer derfor det informerede samtykke, så man undgår de juridiske kontroverser i forbindelse med de såkaldte histologiske overraskelser. Efter vores mening bør histologiske overraskelser være yderst sjældne: malignitet kan næsten altid i det mindste mistænkes, vi oplevede kun 4 (ca. 6 %) histologiske overraskelser uden mistanke om malignitet før operationen, og i 2 af disse tilfælde var overraskelsen intraoperativ, idet der opstod vanskeligheder med at dissekere nerven (som under alle omstændigheder blev bevaret). Man kan undgå overraskelser ved at foretage en passende anamnese, fysisk undersøgelse, billeddannelse og FNAB. Med undtagelse af kirurgisk udforskning er fysisk undersøgelse fortsat det vigtigste redskab for den erfarne diagnostiker: en hård masse med fiksering er sandsynligvis malign; NCCN-retningslinjerne for behandling af hoved- og halskræft foreslår nogle mistankekriterier som f.eks. en masse > 4 cm, eller som stammer fra den dybe lobe 8. Oprindelsen i den dybe lobe er sandsynligvis faktisk et mistankekriterium for malignitet, idet hyppigheden af dybe lobe-masser i den serie, der præsenteres her, er klart højere i maligne (35 %) læsioner end i benigne masser (ca. 10 %), hvilket også bekræftes af en anden nylig undersøgelse 21. Ved den første kliniske observation af en parotismasse øger symptomer og tegn som f.eks. nedsat nervefunktion (10-20 % af maligne parotis-tumorer) og/eller ansigtssmerter (10-15 %) i høj grad bekymringen om malignitet 22 27. I vores serie var ansigtsunderskud praktisk talt lige så hyppigt som de data, der er rapporteret i litteraturen (19 %), mens ansigtssmerter er absolut mere usædvanlige (4 %). Billeddannelse hjælper med at definere dimensionerne, oprindelsesstedet, involvering i tilstødende strukturer, som kan være vanskelige at vurdere ved hjælp af fysisk undersøgelse (f.eks. parapharyngealrummet). Den rolle, som den cytologiske analyse ved hjælp af FNAB spiller i tilfælde med mistanke om malignitet, er stadig omdiskuteret og er allerede blevet undersøgt af vores gruppe 3;4. Nogle forfattere har indvendt, at den aldrig ændrer den kliniske holdning på grund af dens lave sensitivitet (relativt høj andel af falsk negative resultater). Dette er ikke helt sandt, og efter vores mening kan FNAB ofte være nyttig:

• når den er positiv, bekræfter den næsten mistanken om malignitet (høj specificitet) og giver os mulighed for ikke blot at planlægge det kirurgiske indgreb og eventuelt et rekonstruktivt indgreb på ansigtsnerven, men frem for alt at opnå et tilstrækkeligt informeret samtykke med hensyn til håndteringen af ansigtsnerven;

• når kirurgi ikke er indiceret ikke blot på grund af patientens karakteristika (dårlig almen tilstand), men også på grund af tumoren (dissemineret sygdom), kan det være vigtigt at stille en diagnose ved hjælp af FNAB af parotislæsionen;

• hvis FNAB-rapporten afslører eller antyder lymfom, ændres den diagnostiske og terapeutiske vej radikalt, og parotidektomi kan undgås.

Den foreliggende serie, som kun omfatter patienter, der blev opereret, er imidlertid ikke en passende model til evaluering af effektiviteten af FNAB, hvis mest nyttige rolle er at give mulighed for at undgå operation.

For så vidt angår maligniteter, hvad angår regionale lymfemetastaser, præsenterede 14% af patienterne i en stor serie rapporteret fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center palpable nodale metastaser. Desuden viste 24% af patienterne med højgrads tumorer dette fund, sammenlignet med kun 2% af patienterne med lavgrads læsioner. I gruppen af patienter, der havde klinisk negativ hals, men som underkastede sig elektiv halsdissektion, blev det desuden konstateret, at 49 % af de højgradige og 7 % af de lavgradige tumorer havde histologisk positiv hals 22 28. På grundlag af vores data synes problemet med halsmetastaser at være mindre afgørende: i vores serie foretog vi en profylaktisk halsdissektion i 13 cN0-tilfælde med kun pN+ (7,7 %), og vi havde ingen behandlingssvigt på grund af regionalt recidiv. Halsbestråling i højrisikofælde (som defineret ovenfor og i NCCN-retningslinjerne) synes at være tilstrækkelig til regional kontrol i de fleste spytkirtelkræftformer, og hos ikke-dissekerede patienter udførte vi, når vi bestrålede operationslejet, også profylaktisk bestråling af halsen.

Resultater fra forskellige undersøgelser bekræfter, at lokalregional kontrol og overlevelse har tendens til at være bedre i stadium III /IV og højgradsforandringer, der underkastes kirurgi og adjuverende strålebehandling, end ved kirurgi alene 29 30, og dette bekræftes også af internationale retningslinjer 8. Denne observation synes især at være relevant for maligniteter i den dybe parotislap, fordi disse ofte er omgivet af lidt eller intet kirtelparenkym; selv den bedste kirurgiske teknik består derfor primært af enukleation af tumoren med stor sandsynlighed for at efterlade histologisk residuelt tumorvæv in situ. Vi har derfor foretaget strålebehandling + kemoterapi i tilfælde af intermediære, højgrads eller adenoidcystiske tumorer med tætte eller positive marginer, neural/perineural invasion, lymfeknudemetastaser, lymfatisk/vaskulær invasion, stadium IV-sygdom, maligniteter i de dybe spytlapper.

Den sygdomsspecifikke overlevelse falder i mange år, især hos patienter med adenoidcystisk karcinom og malign blandet tumor, på grund af fjernmetastaser, som er blevet rapporteret i ca. 20 % af maligniteter i parotiden, hovedsageligt højgradige, og som er forudsigende for dårlig prognose 22. Navnlig 40 % af patienterne med adenoidcystisk karcinom og 26-32 % af patienterne med maligne blandede tumorer udviste dette træk 9 10. I alle disse læsioner er fjernmetastaser oftest i lunge(r). I vores serie forekom lungemetastaser hos 10 % af patienterne med maligniteter, der stammer fra spytvæv, og fjernmetastaser er en lige så hyppig årsag til fiasko som lokalrecidiv. Ikke desto mindre repræsenterer fjernmetastaser ikke altid en terminal begivenhed og udelukker derfor ikke nødvendigvis behandling af primær sygdom, især ikke i forbindelse med adenoidcystisk karcinom. I vores serie er 3 patienter stadig i live med deres metastaser in situ, hvoraf en af dem, med adenoid cystisk karcinom, er i live 2 år efter diagnosen af pulmonalt recidiv. Det er værd at påpege, at ingen af patienterne i den foreliggende serie havde en diagnosticeret fjernmetastase, da parotidektomi blev udført.

Samlet set er prognosen for kræft i parotidekirtlen bedre end for læsioner i den submandibulære kirtel: Der rapporteres om 50-81 % 5-års overlevelse for førstnævnte og 30-50 % for sidstnævnte 22. I den foreliggende serie var den samlede 5-års overlevelse og den sygdomsspecifikke 5-års overlevelse henholdsvis 72 % og 89 % hos patienter med primær spytkirtelkræft i parotiden. Flere tidligere undersøgelser viste, at et fremskredent stadium, højere histologisk grad og submandibulær placering var prognostisk for et dårligere resultat, og desuden blev det rapporteret, at forskelle i histologiske karakteristika påvirker den naturlige historie 9 14 23 31-34. I vores serie blev gradering ikke altid vurderet af histopatologer, og det blev ikke påvist, at histotype påvirker prognosen væsentligt, sandsynligvis også på grund af alle de ovennævnte vanskeligheder ved histopatologisk diagnosticering og manglen på en dedikeret histopatolog i de år, der blev undersøgt, i vores institution. VII. nerveinvolvering og positive/lukkede marginer i den histologiske prøve er de eneste kliniske parametre ved diagnosen, der er forbundet med signifikante forskelle i overlevelsen i vores serie. Især er klinisk involvering af VII. nerve ved diagnosen den mest signifikante prognostiske markør (fig. 4, p = 0,006 ved Log-Rank) i overensstemmelse med de fleste data i litteraturen 35 36.

Betydningen af positive/lukkede marginer kunne tyde på en udvidelse af indikationerne for nerveoffer, fordi forsøget på at bevare nerven undertiden fører til, at kirurgen efterlader mikroskopisk (eller endog makroskopisk) sygdom tilbage. Ikke desto mindre er en sådan “destruktiv” holdning med liberal resektion af ansigtsnerven (og af andre vigtige strukturer) ikke længere dominerende i den kirurgiske filosofi. I stedet gør kirurgens afhængighed af postoperativ strålebehandling til håndtering af histologisk sygdom og sandsynligheden for fjernmetastaser mange kirurger tilbageholdende med at ofre en fungerende ansigtsnerve, også i tilfælde af en tydelig malignitet, der er vanskelig at dissekere. Hvis vi analyserer vores resultater mere indgående, kommer vi til at dele denne form for kirurgisk minimalisme, som har vundet tilslutning i løbet af de sidste par år. Faktisk er ofring af ansigtsnerven i vores serie forbundet med en mindre gunstig overlevelse, selv om det ikke er statistisk signifikant, fordi den mest betydningsfulde prognostiske parameter i vores serie, den kliniske involvering på VII. nerve, altid krævede resektion af denne struktur, hvilket tydeligvis ikke bidrog til at forbedre prognosen.

På nuværende tidspunkt er de værste problemer med at dissekere nerven, især under hensyntagen til den benigne histologi, opstået ved multi-nodulære recidiv af pleomorfe adenomer, i den foreliggende serie, som i andre i litteraturen 6 37 38. Faktisk er forekomsten af permanent dysfunktion i ansigtet markant højere i tilfælde af recidiv af pleomorfe adenomer (8,3 %) end i tilfælde af operation med bevarelse af nerven på grund af malignitet (3,7 %). Efter vores mening er kirurgens bedste forsvar i disse tilfælde et passende informeret samtykke fra patienterne, som skal informeres om den konkrete mulighed for ansigtslammelse efter en operation for en godartet sygdom. Denne begivenhed er det vigtigste argument for omfattende kirurgi (i det mindste en overfladisk parotidektomi) ved pleomorfiske adenomer. På den anden side tror vi ikke på nytten af bestråling i disse tilfælde, da det kan gøre den efterfølgende operation endnu mere kompliceret, uden at der foreligger signifikante data om den kliniske effektivitet 37 39.

De fleste af vores patienter, der er opereret for en malignitet med positive marginer, havde gennemgået total parotidektomi med nerveoffer, hvilket derfor ikke er en løsning på problemerne med marginerne. Faktisk blev de positive marginer, når de var tilgængelige på den histopatologiske rapport, fundet at være normalt uden for parotiden på grund af involvering af andre strukturer, så sandsynligvis er en mere aggressiv holdning berettiget på ekstra-glandulære strukturer, eventuelt ved oftere at ty til rekonstruktive teknikker.

I vores erfaring er klinisk nervedysfunktion og ekstra-parotideudvidelse, der ofte ikke er forbundet med voluminøse tumorer, efter vores mening (Fig. 5), er i sig selv udtryk for iboende mere aggressive tumorer og kan tolkes som uafhængige prognostiske faktorer.